三庚酸甘油酯对肌萎缩性侧索硬化症 (PALS) 患者的初步试验

这是一项开放标签的前瞻性队列研究，对杜克 ALS 诊所的 10 名肌萎缩侧索硬化 (PALS) 患者进行了研究。 前 5 名登记的 PALS（第 1 组）将在第一个月接受标准 ALS 护理，然后在接下来的 5 个月内接受标准护理和三庚酸甘油酯。 接下来 5 名登记的 PALS（第 2 组）将接受标准 ALS 护理和 Triheptanoin 6 个月（图 1）。 完成这项为期 6 个月的研究的所有第 1 组和第 2 组 PALS 都可以选择将三庚酸甘油酯治疗延长 12 个月。 除了 PALS 之外，还将招募 5 名健康对照（第 3 组），即没有 ALS 或任何其他神经退行性疾病的人）。 这些参与者将不会接受任何治疗；他们将完成的唯一结果测量是在筛选/基线、第 1 个月和第 6 个月进行的血清和尿液生物标志物测试。

在一组中延迟三庚酸甘油酯治疗的基本原理是在 1 个月的时间点寻找与治疗相关的 MR 波谱差异。 本研究的目标三庚酸甘油酯剂量为 1g/kg/d。 选择该目标剂量是因为它是安全和可耐受的，并且可以改变亨廷顿病患者的脑部 MR 波谱。 参与者将按如下方式逐渐增加此剂量：从 0.25g/kg/d 开始，持续 1 周，然后服用 0.5g/kg/d，持续 1 周，然后服用 1g/kg/d，并在研究。 三庚酸甘油酯将与食物一起口服或通过胃造口管分 3 次（早餐、午餐和晚餐）给药。 如果在第 1 周后的任何时候参与者似乎无法耐受他们当前的剂量，则剂量将减少 0.25g/kg/d。 如果他们不能耐受 0.25g/kg/d 的起始剂量，将停止治疗。 营养师每个月都会亲自或通过电话与所有参与者联系，以尽量提高依从性。

主要结果指标是所有接受治疗的参与者每月获得的 ALSFRS-R 评分（在筛选/基线、第 1 个月、第 3 个月和第 6 个月时亲自获得；在第 2、4 和 5 个月通过电话获得）。 我们还将在延期的第 6 个月和第 12 个月通过电话获得此措施。 对于第 1 组和第 2 组中所有登记的 PALS，我们将比较登记前 ALSFRS-R 进展的斜率与试验期间 ALSFRS-R 进展的斜率。 ALSFRS-R 是一种快速管理（五分钟）的顺序评定量表（0-4 级），用于确定患者对其在 13 项功能活动中的能力和独立性的评估。 所有 13 项活动都与 ALS 相关。 通过记录 ALS 患者的 ALSFRS-R 评分变化（与强度随时间的变化相关）与生活质量指标密切相关并预测生存率，在 ALS 患者中建立了初始有效性。 所有 13 项活动的重测信度均大于 0.88。 在 ALS 过程中，ALSFRS-R 在很宽的范围内随时间线性下降。 据说该量表的最小临床显着变化为 20%。 该措施可以通过电话可靠地进行。

次要结果指标包括：

将在筛选/基线和 1 个月时间点测量运动皮层中的 MR 波谱法 NAA/Cr 比率。 随着时间的推移，ALS 患者的这一指标会下降。 这项措施可以应对治疗；与未接受这种治疗的一组相比，服用利鲁唑的 ALS 患者在 3 周内表现出改善。 我们将比较第 1 组 1 个月内的 MR 波谱变化与第 2 组 1 个月内的 MR 波谱变化。

将在筛选/基线、1 个月和 6 个月时间点获得血清和尿液生物标志物组，并使用液相色谱/串联质谱法进行分析。 实验室、病理学和流行病学证据清楚地支持氧化应激是 ALS 致病过程的核心假设，特别是在遗传易感个体中。 脑脊液、血浆和尿液中的氧化应激生物标志物升高，表明异常氧化应激是在中枢神经系统外产生的。 以花生四烯酸 F2-异前列腺素的非酶促氧化产物测量的脂质过氧化程度是最明显的氧化应激标记。 我们将测量尿液 F2-异前列腺素代谢物（III 类：iPF2α-III 和 2,3-dinor iPF-2alpha-III，VI 类：iPF-2alpha-VI 和 8,12-iso-iPF-2alpha-VI）在筛查/基线、第 1 个月和第 6 个月的时间点，所有接受治疗的参与者和健康对照者的尿肌酐、血清和尿液谷氨酸盐、α-酮戊二酸盐、NADH、辅酶 A 水平。 我们将比较第 1、2 和 3 组之间不同时间点的生物标志物变化。

对于安全监测：伴随用药、生命体征、体重、身体检查和安全实验室（CBC、CMP、血脂概况、GGT、LFT 和对有生育潜力的性活跃女性的妊娠测试）将在筛选/基线时测量，1月、3 个月和 6 个月时间点。 如第 5.1 节所述，将在整个研究过程中持续监测不良事件。

主要统计分析是与治疗前相比，治疗期间修订的 ALS 功能评定量表 (ALSFRS-R) 的斜率。 每个参与者的治疗前斜率将估计如下：（48-注册 ALSFRS-R）/症状出现后的月数。 这种经常使用的“预倾斜”方法简单且便宜，并且可以预测疾病进展以及更复杂和昂贵的工具，至少在不到 1 年的时间内。