Una prueba piloto de triheptanoína para personas con esclerosis lateral amiotrófica (PALS)

Este es un estudio de cohorte prospectivo de etiqueta abierta de 10 personas con ELA (PALS) de la Clínica Duke ALS. Los primeros 5 PALS inscritos (Grupo 1) recibirán atención ALS estándar durante el primer mes, luego atención estándar más triheptanoína durante los próximos 5 meses. Los siguientes 5 PALS inscritos (Grupo 2) recibirán atención estándar de ALS más triheptanoína durante 6 meses (Figura 1). Todos los PALS del Grupo 1 y del Grupo 2 que completen este estudio de 6 meses tendrán una opción para la extensión del tratamiento con triheptanoína por 12 meses adicionales. Además de los PALS, también habrá 5 controles sanos inscritos (Grupo 3), personas que no tienen ELA ni ninguna otra enfermedad neurodegenerativa). Estos participantes no recibirán ningún tratamiento; la única medida de resultado que completarán es la prueba de biomarcadores en suero y orina en la selección/línea de base, el mes 1 y el mes 6.

La justificación para retrasar el tratamiento con triheptanoína en un grupo es buscar diferencias en la espectroscopia de RM relacionadas con el tratamiento en el punto temporal de 1 mes. La dosis objetivo de triheptanoína para este estudio es de 1 g/kg/día. Se seleccionó esta dosis objetivo porque era segura y tolerable y alteraba la espectroscopia de RM cerebral en pacientes con la enfermedad de Huntington. Los participantes reducirán gradualmente esta dosis de la siguiente manera: comience con 0,25 g/kg/d durante 1 semana, luego tome 0,5 g/kg/d durante 1 semana, luego tome 1 g/kg/d y continúe con esta dosis durante la duración de el estudio. La triheptanoína se administrará por vía oral con alimentos o por sonda de gastrostomía en 3 dosis divididas (desayuno, almuerzo y cena). Si en algún momento después de la semana 1 un participante no parece tolerar su dosis actual, se reducirá en 0,25 g/kg/día. Si no toleran la dosis inicial de 0,25 g/kg/d, se suspenderá el tratamiento. Un dietista se pondrá en contacto con todos los participantes cada mes, ya sea en persona o por teléfono, para tratar de maximizar el cumplimiento.

La medida de resultado primaria es la puntuación ALSFRS-R obtenida mensualmente para todos los participantes tratados (en persona en la selección/al inicio, mes 1, mes 3 y mes 6; por teléfono en los meses 2, 4 y 5). También obtendremos esta medida por teléfono en los meses 6 y 12 de la prórroga. Para todos los PALS inscritos en los Grupos 1 y 2, compararemos la pendiente de progresión de ALSFRS-R antes de la inscripción con la pendiente de progresión de ALSFRS-R durante el ensayo. ALSFRS-R es una escala de calificación ordinal de administración rápida (cinco minutos) (calificaciones de 0 a 4) que se utiliza para determinar las evaluaciones de los pacientes sobre su capacidad e independencia en 13 actividades funcionales. Las 13 actividades son relevantes en ALS. La validez inicial se estableció en pacientes con ELA al documentar que su cambio en las puntuaciones de ALSFRS-R, que se correlacionaba con el cambio en la fuerza a lo largo del tiempo, estaba estrechamente relacionado con las medidas de calidad de vida y la supervivencia prevista. La fiabilidad test-retest es superior a 0,88 para los 13 ítems de actividad. El ALSFRS-R disminuye linealmente con el tiempo en un amplio rango durante el curso de ALS. Se dice que el cambio mínimo clínicamente significativo en esta escala es del 20%. La medida se puede realizar de forma fiable por teléfono.

Las medidas de resultado secundarias incluyen:

Espectroscopia de RM La relación NAA/Cr en la corteza motora se medirá en la selección/línea de base y en los puntos de tiempo de 1 mes. Esta medida disminuye con el tiempo en pacientes con ELA. Esta medida puede responder al tratamiento; se demostró que mejoró durante 3 semanas en pacientes con ELA que recibieron riluzol en comparación con un grupo que no recibió este tratamiento. Compararemos los cambios de la espectroscopia de RM durante 1 mes en el Grupo 1 con los cambios de la espectroscopia de RM durante 1 mes en el Grupo 2.

Se obtendrá un panel de biomarcadores en suero y orina en la selección/línea de base, 1 mes y 6 meses y se analizará mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem. La evidencia de laboratorio, patológica y epidemiológica respalda claramente la hipótesis de que el estrés oxidativo es central en el proceso patogénico de la ELA, particularmente en individuos genéticamente susceptibles. Los biomarcadores de estrés oxidativo en el líquido cefalorraquídeo, el plasma y la orina están elevados, lo que sugiere que el estrés oxidativo anormal se genera fuera del sistema nervioso central. La magnitud de la peroxidación lipídica, medida como productos de oxidación no enzimáticos del ácido araquidónico, F2-isoprostanes, parece ser el marcador de estrés oxidativo más obvio. Mediremos los metabolitos de F2-isoprostano en orina (clase III: iPF2α-III y 2,3-dinor iPF-2alpha-III, clase VI: iPF-2alpha-VI y 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , creatinina en orina y niveles de glutamato, a-ceto-glutarato, NADH y coenzima A en suero y orina en todos los participantes tratados y controles sanos en los puntos temporales de selección/basales, mes 1 y mes 6. Compararemos los cambios de biomarcadores en diferentes momentos entre los Grupos 1, 2 y 3.

Para el control de seguridad: se medirán los medicamentos concomitantes, los signos vitales, el peso, el examen físico y los laboratorios de seguridad (CBC, CMP, Perfil de lípidos, GGT, LFT y pruebas de embarazo para mujeres sexualmente activas con potencial fértil) en la selección/línea de base, 1 puntos de tiempo de mes, 3 meses y 6 meses. Los eventos adversos serán monitoreados continuamente a lo largo del estudio, como se describe en la Sección 5.1.

El análisis estadístico principal es la pendiente de la escala de calificación funcional ALS revisada (ALSFRS-R) durante el tratamiento en comparación con el pretratamiento. La pendiente previa al tratamiento para cada participante se estimará de la siguiente manera: (48-inscripción ALSFRS-R)/meses desde el inicio de los síntomas. Este método de "pre-pendiente" de uso frecuente es simple y económico, y puede predecir la progresión de la enfermedad, así como herramientas más complicadas y costosas, al menos por períodos de menos de 1 año.