Um teste piloto de triheptanoína para pessoas com esclerose lateral amiotrófica (PALS)

Este é um estudo de coorte prospectivo aberto de 10 pessoas com ELA (PALS) da Duke ALS Clinic. Os primeiros 5 PALS inscritos (Grupo 1) receberão tratamento padrão de ELA no primeiro mês, depois tratamento padrão mais triheptanoína pelos próximos 5 meses. Os próximos 5 PALS inscritos (Grupo 2) receberão tratamento padrão de ELA mais Triheptanoína por 6 meses (Figura 1). Todos os PALS do Grupo 1 e do Grupo 2 que concluírem este estudo de 6 meses terão a opção de extensão do tratamento com Triheptanoína por mais 12 meses. Além do PALS, também estarão inscritos 5 controles saudáveis ​​(Grupo 3), pessoas que não possuem ELA ou qualquer outra doença neurodegenerativa). Esses participantes não receberão nenhum tratamento; a única medida de resultado que eles completarão é o teste de biomarcador de soro e urina na triagem/baseline, mês 1 e mês 6.

A justificativa para atrasar o tratamento com triheptanoína em um grupo é procurar diferenças na espectroscopia de RM relacionadas ao tratamento no período de 1 mês. A dose alvo de trieptanoína para este estudo é 1g/kg/dia. Esta dose-alvo foi selecionada porque era segura e tolerável e alterava a espectroscopia de RM do cérebro em pacientes com doença de Huntington. Os participantes reduzirão gradualmente esta dose da seguinte forma: comece com 0,25g/kg/d por 1 semana, depois tome 0,5g/kg/d por 1 semana, depois tome 1g/kg/d e permaneça nesta dose pela duração de o estudo. A triheptanoína será administrada por via oral com alimentos ou por tubo de gastrostomia em 3 doses divididas (café da manhã, almoço e jantar). Se em algum momento após a semana 1 um participante parecer não tolerar sua dose atual, ela será reduzida em 0,25g/kg/dia. Se não tolerarem a dose inicial de 0,25g/kg/d, o tratamento será interrompido. Um nutricionista entrará em contato com todos os participantes todos os meses, pessoalmente ou por telefone, para tentar maximizar a adesão.

A medida de resultado primário é a pontuação ALSFRS-R obtida mensalmente para todos os participantes tratados (pessoalmente na triagem/linha de base, mês 1, mês 3 e mês 6; via telefone nos meses 2, 4 e 5). Também obteremos essa medida por telefone nos meses 6 e 12 da prorrogação. Para todos os PALS inscritos nos Grupos 1 e 2, compararemos a inclinação da progressão da ALSFRS-R antes da inscrição com a inclinação da progressão da ALSFRS-R durante o estudo. ALSFRS-R é uma escala de classificação ordinal (classificações de 0 a 4) administrada rapidamente (cinco minutos) usada para determinar as avaliações dos pacientes sobre sua capacidade e independência em 13 atividades funcionais. Todas as 13 atividades são relevantes na ELA. A validade inicial foi estabelecida em pacientes com ELA ao documentar que sua mudança nos escores ALSFRS-R, que se correlacionava com a mudança na força ao longo do tempo, estava intimamente associada a medidas de qualidade de vida e previu a sobrevida. A confiabilidade teste-reteste é maior que 0,88 para todas as atividades dos 13 itens. O ALSFRS-R declina linearmente com o tempo em uma ampla faixa durante o curso da ELA. A mudança clinicamente significativa mínima nesta escala é de 20%. A medida pode ser conduzida de forma confiável por telefone.

As medidas de resultados secundários incluem:

A relação NAA/Cr de espectroscopia de RM no córtex motor será medida na triagem/linha de base e pontos de tempo de 1 mês. Esta medida diminui ao longo do tempo em pacientes com ELA. Esta medida pode responder ao tratamento; demonstrou melhorar ao longo de 3 semanas em pacientes com ELA em tratamento com riluzol em comparação com um grupo que não estava recebendo este tratamento. Iremos comparar as alterações da espectroscopia de RM ao longo de 1 mês no Grupo 1 com as alterações da espectroscopia de RM ao longo de 1 mês no Grupo 2.

Um painel de biomarcadores de soro e urina será obtido na triagem/linha de base, pontos de tempo de 1 mês e 6 meses e analisado por cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem. Evidências laboratoriais, patológicas e epidemiológicas apoiam claramente a hipótese de que o estresse oxidativo é central no processo patogênico da ELA, particularmente em indivíduos geneticamente susceptíveis. Os biomarcadores de estresse oxidativo no líquido cefalorraquidiano, plasma e urina estão elevados, sugerindo que o estresse oxidativo anormal é gerado fora do sistema nervoso central. A magnitude da peroxidação lipídica, medida como produtos de oxidação não enzimática do ácido araquidônico, F2-isoprostanos, parece ser o marcador de estresse oxidativo mais óbvio. Mediremos os metabólitos F2-isoprostano na urina (classe III: iPF2α-III e 2,3-dinor iPF-2alpha-III, classe VI: iPF-2alpha-VI e 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , creatinina urinária e glutamato sérico e urinário, a-ceto-glutarato, NADH, níveis de coenzima A em todos os participantes tratados e controles saudáveis ​​na triagem/linha de base, mês 1 e mês 6 pontos de tempo. Iremos comparar as alterações dos biomarcadores em diferentes momentos entre os Grupos 1, 2 e 3.

Para monitoramento de segurança: medicamentos concomitantes, sinais vitais, peso, exame físico e laboratórios de segurança (CBC, CMP, perfil lipídico, GGT, LFT e teste de gravidez para mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar) serão medidos na triagem/linha de base, 1 meses, 3 meses e 6 meses. Os eventos adversos serão monitorados continuamente ao longo do estudo, conforme descrito na Seção 5.1.

A análise estatística primária é a inclinação da escala de classificação funcional ALS revisada (ALSFRS-R) durante o tratamento em comparação com o pré-tratamento. A inclinação pré-tratamento para cada participante será estimada da seguinte forma: (48-inscrição ALSFRS-R)/meses desde o início dos sintomas. Este método de "pré-inclinação" frequentemente usado é simples e barato e pode prever a progressão da doença, bem como ferramentas mais complicadas e caras, pelo menos por períodos inferiores a 1 ano.