Et pilotforsøg med triheptanoin for mennesker med amyotrofisk lateral sklerose (PALS)

Dette er et åbent, prospektivt kohortestudie af 10 personer med ALS (PALS) fra Duke ALS Clinic. De første 5 tilmeldte PALS (Gruppe 1) vil modtage standard ALS-pleje i den første måned, derefter standardbehandling plus Triheptanoin i de næste 5 måneder. De næste 5 tilmeldte PALS (Gruppe 2) vil modtage standard ALS-behandling plus Triheptanoin i 6 måneder (Figur 1). Alle gruppe 1 og gruppe 2 PALS, der gennemfører denne 6-måneders undersøgelse, vil have mulighed for at forlænge behandlingen med Triheptanoin i yderligere 12 måneder. Ud over PALS vil der også være tilmeldt 5 raske kontroller (Gruppe 3), personer som ikke har ALS eller nogen anden neurodegenerativ sygdom. Disse deltagere vil ikke modtage nogen behandling; det eneste resultatmål, de vil gennemføre, er serum- og urinbiomarkørtest ved screening/baseline, måned 1 og måned 6.

Begrundelsen for at udsætte triheptanoinbehandling i én gruppe er at se efter forskelle i MR-spektroskopi relateret til behandling på 1 måneds tidspunkt. Måldosis for triheptanoin for denne undersøgelse er 1 g/kg/d. Denne måldosis blev valgt, fordi den var sikker og tolerabel og ændrede hjerne-MR-spektroskopi hos patienter med Huntingtons sygdom. Deltagerne vil nedtrappe til denne dosis som følger: start med 0,25 g/kg/d i 1 uge, tag derefter 0,5 g/kg/d i 1 uge, tag derefter 1 g/kg/d og forbliv på denne dosis i varigheden af Studiet. Triheptanoin vil blive indgivet oralt sammen med mad eller med gastrostomisonde over 3 opdelte doser (morgenmad, frokost og aftensmad). Hvis en deltager på noget tidspunkt efter uge 1 ikke ser ud til at tolerere deres nuværende dosis, vil den blive reduceret med 0,25 g/kg/d. Hvis de ikke kan tåle startdosis på 0,25g/kg/d, vil behandlingen blive afbrudt. En diætist vil tage kontakt til alle deltagere hver måned, enten personligt eller telefonisk, for at forsøge at maksimere overholdelse.

Det primære resultatmål er ALSFRS-R-scoren opnået månedligt for alle behandlede deltagere (personligt ved screening/baseline, måned 1, måned 3 og måned 6; via telefon ved måned 2, 4 og 5). Vi vil også få denne foranstaltning telefonisk i måned 6 og 12 af forlængelsen. For alle tilmeldte PALS i gruppe 1 og 2 vil vi sammenligne hældningen af ​​ALSFRS-R progression før tilmelding med hældningen af ​​ALSFRS-R progression under forsøget. ALSFRS-R er en hurtigt administreret (fem minutter) ordinær vurderingsskala (vurderinger 0-4), der bruges til at bestemme patienters vurderinger af deres evner og uafhængighed i 13 funktionelle aktiviteter. Alle 13 aktiviteter er relevante i ALS. Initial validitet blev etableret hos ALS-patienter ved at dokumentere, at deres ændring i ALSFRS-R-scorer, som korrelerede med ændring i styrke over tid, var tæt forbundet med livskvalitetsmål og forudsagt overlevelse. Test-gentest-pålideligheden er større end 0,88 for alle 13 elementers aktiviteter. ALSFRS-R falder lineært med tiden over et bredt område i løbet af ALS. Den mindste klinisk signifikante ændring i denne skala siges at være 20 %. Foranstaltningen kan udføres pålideligt over telefonen.

Sekundære resultatmål omfatter:

MR-spektroskopi NAA/Cr-forhold i motorisk cortex vil blive målt ved screening/baseline og 1 måneds tidspunkter. Dette mål falder over tid hos patienter med ALS. Denne foranstaltning kan reagere på behandling; det viste sig at forbedres over 3 uger hos patienter med ALS på riluzol sammenlignet med en gruppe, der ikke var i denne behandling. Vi vil sammenligne MR-spektroskopiændringerne over 1 måned i gruppe 1 med MR-spektroskopiændringerne over 1 måned i gruppe 2.

Et serum- og urinbiomarkørpanel vil blive opnået ved screening/baseline, 1 måned og 6-måneders tidspunkter og analyseret ved hjælp af væskekromatografi/tandem massespektrometri. Laboratorie-, patologiske og epidemiologiske beviser understøtter klart hypotesen om, at oxidativt stress er centralt i den patogene ALS-proces, især hos genetisk følsomme individer. Oxidativ stress biomarkører i cerebrospinalvæske, plasma og urin er forhøjede, hvilket tyder på, at unormalt oxidativt stress genereres uden for centralnervesystemet. Størrelsen af ​​lipidperoxidation, målt som ikke-enzymatiske oxidationsprodukter af arachidonsyre, F2-isoprostaner, synes at være den mest oplagte markør for oxidativ stress. Vi vil måle urin F2-isoprostan metabolitter (klasse III: iPF2α-III og 2,3-dinor iPF-2alpha-III, klasse VI: iPF-2alpha-VI og 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , urinkreatinin og serum- og uringlutamat, a-keto-glutarat, NADH, coenzym A-niveauer i alle behandlede deltagere og raske kontroller ved screening/baseline, måned 1 og måned 6 tidspunkter. Vi vil sammenligne biomarkørændringerne på forskellige tidspunkter på tværs af gruppe 1, 2 og 3.

Til sikkerhedsovervågning: samtidig medicinering, vitale tegn, vægt, fysisk undersøgelse og sikkerhedslaboratorier (CBC, CMP, Lipid Profile, GGT, LFT og graviditetstest for seksuelt aktive kvinder med den fødedygtige alder) vil blive målt ved screening/baseline, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder. Uønskede hændelser vil blive overvåget kontinuerligt gennem hele undersøgelsen, som beskrevet i afsnit 5.1.

Den primære statistiske analyse er hældningen af ​​den reviderede ALS funktionelle vurderingsskala (ALSFRS-R) under behandling sammenlignet med forbehandling. Forbehandlingshældning for hver deltager vil blive estimeret som følger: (48-tilmeldte ALSFRS-R)/måneder siden symptomdebut. Denne ofte anvendte "pre-slope" metode er enkel og billig og kan forudsige sygdomsprogression såvel som mere komplicerede og dyre værktøjer, i hvert fald i perioder på mindre end 1 år.