Ett pilotförsök med triheptanoin för personer med amyotrofisk lateralskleros (PALS)

Detta är en öppen, prospektiv kohortstudie av 10 personer med ALS (PALS) från Duke ALS Clinic. De första 5 inskrivna PALS (Grupp 1) kommer att få standard ALS-vård under den första månaden, sedan standardvård plus Triheptanoin under de kommande 5 månaderna. De nästa 5 inskrivna PALS (Grupp 2) kommer att få standard ALS-vård plus Triheptanoin i 6 månader (Figur 1). Alla PALS i grupp 1 och grupp 2 som slutför denna 6-månadersstudie kommer att ha möjlighet att förlänga behandlingen med Triheptanoin i ytterligare 12 månader. Utöver PALS kommer det också att finnas 5 friska kontroller inskrivna (Grupp 3), personer som inte har ALS eller någon annan neurodegenerativ sjukdom). Dessa deltagare kommer inte att få någon behandling; det enda resultatmåttet de kommer att slutföra är serum- och urinbiomarkörtestning vid screening/baslinje, månad 1 och månad 6.

Skälet för att fördröja triheptanoinbehandling i en grupp är att leta efter skillnader i MR-spektroskopi relaterad till behandling vid 1 månads tidpunkt. Måldosen för triheptanoin för denna studie är 1 g/kg/d. Denna måldos valdes för att den var säker och tolererbar och förändrade hjärn-MR-spektroskopi hos patienter med Huntingtons sjukdom. Deltagarna kommer att minska upp till denna dos enligt följande: börja med 0,25 g/kg/d i 1 vecka, ta sedan 0,5 g/kg/d i 1 vecka, ta sedan 1 g/kg/d och stanna på denna dos under hela tiden studien. Triheptanoin kommer att administreras oralt med mat eller via gastrostomi i 3 uppdelade doser (frukost, lunch och middag). Om en deltagare någon gång efter vecka 1 inte verkar tolerera sin nuvarande dos, kommer den att minskas med 0,25 g/kg/d. Om de inte kan tolerera startdosen på 0,25 g/kg/d kommer behandlingen att avbrytas. En dietist kommer att ta kontakt med alla deltagare varje månad, antingen personligen eller per telefon, för att försöka maximera efterlevnaden.

Det primära resultatmåttet är ALSFRS-R-poängen som erhålls månadsvis för alla behandlade deltagare (personligen vid screening/baslinje, månad 1, månad 3 och månad 6; via telefon vid månaderna 2, 4 och 5). Vi kommer även att få denna åtgärd per telefon under månaderna 6 och 12 av förlängningen. För alla inskrivna PALS i grupp 1 och 2 kommer vi att jämföra lutningen för ALSFRS-R-progressionen före inskrivningen med lutningen för ALSFRS-R-progressionen under försöket. ALSFRS-R är en snabbt administrerad (fem minuter) ordinarie värderingsskala (betyg 0-4) som används för att fastställa patienters bedömningar av deras förmåga och oberoende i 13 funktionella aktiviteter. Alla 13 aktiviteter är relevanta i ALS. Initial validitet fastställdes hos ALS-patienter genom att dokumentera att deras förändring i ALSFRS-R-poäng, som korrelerade med förändring i styrka över tid, var nära associerad med livskvalitetsmått och förutspådd överlevnad. Test-retest-tillförlitligheten är större än 0,88 för alla 13 objektaktiviteter. ALSFRS-R minskar linjärt med tiden över ett brett intervall under loppet av ALS. Den minsta kliniskt signifikanta förändringen i denna skala sägs vara 20 %. Åtgärden kan utföras tillförlitligt över telefon.

Sekundära resultatmått inkluderar:

MR-spektroskopi NAA/Cr-förhållande i motorisk cortex kommer att mätas vid screening/baslinje och 1 månads tidpunkter. Detta mått minskar med tiden hos patienter med ALS. Denna åtgärd kan svara på behandlingen; det visade sig förbättras under 3 veckor hos patienter med ALS på riluzol jämfört med en grupp som inte fick denna behandling. Vi kommer att jämföra MR-spektroskopiförändringarna under 1 månad i grupp 1 med MR-spektroskopiförändringarna under 1 månad i grupp 2.

En biomarkörpanel för serum och urin kommer att erhållas vid screening/baslinje, 1 månad och 6 månader och analyseras med vätskekromatografi/tandem masspektrometri. Laboratorie-, patologiska och epidemiologiska bevis stöder tydligt hypotesen att oxidativ stress är central i den patogena processen för ALS, särskilt hos genetiskt känsliga individer. Biomarkörer för oxidativ stress i cerebrospinalvätska, plasma och urin är förhöjda, vilket tyder på att onormal oxidativ stress genereras utanför det centrala nervsystemet. Omfattningen av lipidperoxidation, mätt som icke-enzymatiska oxidationsprodukter av arakidonsyra, F2-isoprostaner, verkar vara den mest uppenbara markören för oxidativ stress. Vi kommer att mäta urin F2-isoprostan-metaboliter (klass III: iPF2α-III och 2,3-dinor iPF-2alpha-III, klass VI: iPF-2alpha-VI och 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , urinkreatinin och serum- och uringlutamat, a-ketoglutarat, NADH, koenzym A-nivåer hos alla behandlade deltagare och friska kontroller vid screening/baslinje, månad 1 och månad 6 tidpunkter. Vi kommer att jämföra biomarkörförändringarna vid olika tidpunkter mellan grupperna 1, 2 och 3.

För säkerhetsövervakning: samtidig medicinering, vitala tecken, vikt, fysisk undersökning och säkerhetslaboratorier (CBC, CMP, Lipid Profile, GGT, LFT och graviditetstest för sexuellt aktiva kvinnor med fertil ålder) kommer att mätas vid screening/baslinje, 1 månad, 3 månader och 6 månader. Biverkningar kommer att övervakas kontinuerligt under hela studien, som beskrivs i avsnitt 5.1.

Den primära statistiska analysen är lutningen av den reviderade ALS funktionella betygsskalan (ALSFRS-R) under behandling jämfört med förbehandling. Förbehandlingslutningen för varje deltagare kommer att uppskattas enligt följande: (48-inskrivning ALSFRS-R)/månader sedan symtomdebut. Denna ofta använda "pre-slope"-metod är enkel och billig och kan förutsäga sjukdomsprogression såväl som mer komplicerade och dyra verktyg, åtminstone under perioder på mindre än 1 år.