Пилотное испытание тригептаноина для людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС)

Это открытое проспективное когортное исследование 10 человек с БАС (БАС) из клиники БАС Дьюка. Первые 5 зарегистрированных БАСов (группа 1) будут получать стандартную помощь при БАС в течение первого месяца, затем стандартную помощь плюс тригептаноин в течение следующих 5 месяцев. Следующие 5 зарегистрированных БАСов (группа 2) будут получать стандартное лечение БАС плюс тригептаноин в течение 6 месяцев (рис. 1). Все БАСовцы группы 1 и группы 2, завершившие это 6-месячное исследование, будут иметь возможность продлить лечение тригептаноином еще на 12 месяцев. В дополнение к БАСовцам также будет включено 5 здоровых людей (группа 3), у которых нет БАС или любого другого нейродегенеративного заболевания). Эти участники не получат никакого лечения; единственной конечной мерой, которую они выполнят, является тестирование биомаркеров сыворотки и мочи при скрининге/исходном уровне, месяце 1 и месяце 6.

Основанием для отсрочки лечения тригептаноином в одной группе является поиск различий в МР-спектроскопии, связанных с лечением, в момент времени 1 месяц. Целевая доза тригептаноина для этого исследования составляет 1 г/кг/сутки. Эта целевая доза была выбрана потому, что она была безопасной и переносимой, а также изменяла результаты МР-спектроскопии головного мозга у пациентов с болезнью Гентингтона. Участники будут снижать эту дозу следующим образом: начните с 0,25 г/кг/сут в течение 1 недели, затем принимайте 0,5 г/кг/сут в течение 1 недели, затем принимайте 1 г/кг/сут и оставайтесь на этой дозе в течение изучение. Тригептаноин будет вводиться перорально с пищей или через гастростомическую трубку в виде 3 разделенных доз (завтрак, обед и ужин). Если в какой-либо момент после 1 недели участник не переносит свою текущую дозу, она будет снижена на 0,25 г/кг/сутки. Если они не переносят начальную дозу 0,25 г/кг/сут, лечение прекращают. Диетолог будет связываться со всеми участниками каждый месяц лично или по телефону, чтобы попытаться добиться максимального соблюдения диеты.

Первичным показателем результата является оценка ALSFRS-R, получаемая ежемесячно для всех пролеченных участников (лично при скрининге/исходном уровне, месяце 1, месяце 3 и месяце 6; по телефону на месяцах 2, 4 и 5). Мы также получим эту меру по телефону через 6 и 12 месяцев продления. Для всех зарегистрированных БАС в группах 1 и 2 мы сравним наклон прогрессирования ALSFRS-R до зачисления с наклоном прогрессирования ALSFRS-R во время испытания. ALSFRS-R представляет собой быстро применяемую (пятиминутную) порядковую рейтинговую шкалу (оценки 0-4), используемую для определения оценок пациентами своих способностей и независимости в 13 функциональных видах деятельности. Все 13 видов деятельности актуальны для БАС. Первоначальная валидность была установлена ​​у пациентов с БАС путем документирования того, что их изменения в баллах ALSFRS-R, которые коррелировали с изменением силы с течением времени, были тесно связаны с показателями качества жизни и прогнозировали выживаемость. Надежность повторного тестирования превышает 0,88 для всех 13 элементов деятельности. ALSFRS-R снижается линейно со временем в широком диапазоне в течение БАС. Минимальное клинически значимое изменение по этой шкале составляет 20%. Измерение можно надежно провести по телефону.

Вторичные показатели результатов включают:

МР-спектроскопия Соотношение NAA/Cr в моторной коре будет измеряться при скрининге/исходном уровне и через 1 месяц. Этот показатель со временем снижается у пациентов с БАС. Эта мера может поддаваться лечению; было показано улучшение в течение 3 недель у пациентов с БАС, принимавших рилузол, по сравнению с группой, не получавшей это лечение. Мы сравним изменения МР-спектроскопии за 1 месяц в группе 1 с изменениями МР-спектроскопии за 1 месяц в группе 2.

Панель биомаркеров сыворотки и мочи будет получена при скрининге/исходном уровне, через 1 месяц и 6 месяцев и проанализирована с использованием жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии. Лабораторные, патологоанатомические и эпидемиологические данные ясно подтверждают гипотезу о том, что окислительный стресс играет центральную роль в патогенезе БАС, особенно у генетически предрасположенных лиц. Биомаркеры окислительного стресса в спинномозговой жидкости, плазме и моче повышены, что свидетельствует о том, что аномальный окислительный стресс возникает вне центральной нервной системы. Величина перекисного окисления липидов, измеренная как продукты неферментативного окисления арахидоновой кислоты, F2-изопростаны, является наиболее очевидным маркером окислительного стресса. Мы будем измерять метаболиты F2-изопростана в моче (класс III: iPF2α-III и 2,3-динор iPF-2альфа-III, класс VI: iPF-2альфа-VI и 8,12-изо-iPF-2альфа-VI) , креатинин в моче, а также уровни глутамата, а-кетоглутарата в сыворотке и моче, НАДН, коэнзима А у всех участников, получавших лечение, и здоровых контролей при скрининге/исходном уровне, через 1 и 6 месяцев. Мы сравним изменения биомаркеров в разные моменты времени между группами 1, 2 и 3.

Для мониторинга безопасности: сопутствующие лекарства, основные показатели жизнедеятельности, вес, физикальное обследование и лабораторные исследования безопасности (CBC, CMP, липидный профиль, GGT, LFT и тестирование на беременность для сексуально активных женщин с потенциалом деторождения) будут измеряться при скрининге/исходном уровне, 1 месячные, 3-месячные и 6-месячные временные точки. Нежелательные явления будут постоянно контролироваться на протяжении всего исследования, как описано в Разделе 5.1.

Первичный статистический анализ представляет собой наклон пересмотренной функциональной рейтинговой шкалы БАС (ALSFRS-R) во время лечения по сравнению с до лечения. Наклон до лечения для каждого участника будет оцениваться следующим образом: (48 участников ALSFRS-R)/месяцев с момента появления симптомов. Этот часто используемый метод «до наклона» прост и недорог и может прогнозировать прогрессирование заболевания, а также более сложные и дорогие методы, по крайней мере, на период менее 1 года.