Eine Pilotstudie mit Triheptanoin für Menschen mit Amyotropher Lateralsklerose (PALS)

Dies ist eine offene, prospektive Kohortenstudie mit 10 Personen mit ALS (PALS) von der Duke ALS Clinic. Die ersten 5 eingeschriebenen PALS (Gruppe 1) erhalten für den ersten Monat eine Standardversorgung für ALS, dann für die nächsten 5 Monate eine Standardversorgung plus Triheptanoin. Die nächsten 5 eingeschriebenen PALS (Gruppe 2) erhalten 6 Monate lang eine Standard-ALS-Versorgung plus Triheptanoin (Abbildung 1). Alle PALS der Gruppe 1 und Gruppe 2, die diese 6-monatige Studie abschließen, haben die Option auf eine Verlängerung der Behandlung mit Triheptanoin um weitere 12 Monate. Zusätzlich zu den PALS werden auch 5 gesunde Kontrollpersonen aufgenommen (Gruppe 3), Personen, die nicht an ALS oder einer anderen neurodegenerativen Erkrankung leiden). Diese Teilnehmer erhalten keine Behandlung; Die einzige Ergebnismessung, die sie absolvieren, ist die Serum- und Urin-Biomarker-Testung beim Screening/Baseline, Monat 1 und Monat 6.

Der Grund für die Verzögerung der Behandlung mit Triheptanoin in einer Gruppe besteht darin, nach Unterschieden in der MR-Spektroskopie im Zusammenhang mit der Behandlung zum Zeitpunkt 1 Monat zu suchen. Die angestrebte Triheptanoin-Dosis für diese Studie beträgt 1 g/kg/Tag. Diese Zieldosis wurde ausgewählt, weil sie sicher und verträglich war und die MR-Spektroskopie des Gehirns bei Patienten mit der Huntington-Krankheit veränderte. Die Teilnehmer werden wie folgt auf diese Dosis ausschleichen: Beginnen Sie mit 0,25 g/kg/Tag für 1 Woche, nehmen Sie dann 0,5 g/kg/Tag für 1 Woche, nehmen Sie dann 1 g/kg/Tag und bleiben Sie bei dieser Dosis für die Dauer von die Studium. Triheptanoin wird oral mit Nahrung oder über eine Gastrostomiesonde über 3 getrennte Dosen (Frühstück, Mittagessen und Abendessen) verabreicht. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach Woche 1 ein Teilnehmer seine aktuelle Dosis nicht zu vertragen scheint, wird sie um 0,25 g/kg/Tag reduziert. Wenn sie die Anfangsdosis von 0,25 g/kg/Tag nicht vertragen, wird die Behandlung abgebrochen. Ein Ernährungsberater nimmt jeden Monat Kontakt mit allen Teilnehmern auf, entweder persönlich oder telefonisch, um zu versuchen, die Compliance zu maximieren.

Das primäre Ergebnismaß ist der ALSFRS-R-Score, der monatlich für alle behandelten Teilnehmer erhalten wird (persönlich beim Screening/Baseline, Monat 1, Monat 3 und Monat 6; telefonisch in den Monaten 2, 4 und 5). Auch diese Maßnahme werden wir in den Monaten 6 und 12 der Verlängerung telefonisch einholen. Für alle aufgenommenen PALS in den Gruppen 1 und 2 werden wir die Steigung der ALSFRS-R-Progression vor der Aufnahme mit der Steigung der ALSFRS-R-Progression während der Studie vergleichen. ALSFRS-R ist eine schnell anzuwendende (fünf Minuten) ordinale Bewertungsskala (Bewertungen 0-4), die verwendet wird, um die Einschätzungen der Patienten hinsichtlich ihrer Fähigkeiten und Unabhängigkeit bei 13 funktionellen Aktivitäten zu bestimmen. Alle 13 Aktivitäten sind in ALS relevant. Die anfängliche Validität wurde bei ALS-Patienten festgestellt, indem dokumentiert wurde, dass ihre Veränderung der ALSFRS-R-Scores, die mit der Veränderung der Stärke im Laufe der Zeit korrelierten, eng mit der Lebensqualität und dem vorhergesagten Überleben verbunden war. Die Test-Retest-Reliabilität ist für alle 13 Items-Aktivitäten größer als 0,88. Der ALSFRS-R nimmt im Verlauf der ALS über einen weiten Bereich linear mit der Zeit ab. Die minimale klinisch signifikante Änderung in dieser Skala soll 20 % betragen. Die Maßnahme kann zuverlässig telefonisch durchgeführt werden.

Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören:

MR-Spektroskopie Das NAA/Cr-Verhältnis im motorischen Kortex wird zu Screening-/Baseline- und 1-Monats-Zeitpunkten gemessen. Dieses Maß nimmt bei Patienten mit ALS im Laufe der Zeit ab. Diese Maßnahme kann auf die Behandlung ansprechen; es wurde gezeigt, dass es sich bei Patienten mit ALS unter Riluzol im Vergleich zu einer Gruppe, die diese Behandlung nicht erhielt, über einen Zeitraum von 3 Wochen verbesserte. Wir werden die MR-Spektroskopie-Änderungen über 1 Monat in Gruppe 1 mit den MR-Spektroskopie-Änderungen über 1 Monat in Gruppe 2 vergleichen.

Ein Serum- und Urin-Biomarker-Panel wird zu Screening-/Baseline-, 1-Monats- und 6-Monats-Zeitpunkten erhalten und unter Verwendung von Flüssigkeitschromatographie/Tandem-Massenspektrometrie analysiert. Labor-, pathologische und epidemiologische Beweise stützen eindeutig die Hypothese, dass oxidativer Stress im pathogenen Prozess von ALS zentral ist, insbesondere bei genetisch anfälligen Personen. Biomarker für oxidativen Stress in Zerebrospinalflüssigkeit, Plasma und Urin sind erhöht, was darauf hindeutet, dass abnormaler oxidativer Stress außerhalb des zentralen Nervensystems erzeugt wird. Das Ausmaß der Lipidperoxidation, gemessen als nicht-enzymatische Oxidationsprodukte von Arachidonsäure, F2-Isoprostane, scheint der offensichtlichste Marker für oxidativen Stress zu sein. Wir messen Urin-F2-Isoprostan-Metaboliten (Klasse III: iPF2α-III und 2,3-Dinor iPF-2alpha-III, Klasse VI: iPF-2alpha-VI und 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , Urin-Kreatinin und Serum- und Urin-Glutamat-, a-Keto-Glutarat-, NADH-, Coenzym-A-Spiegel bei allen behandelten Teilnehmern und gesunden Kontrollpersonen zu Screening-/Basislinien-, Monat 1- und Monat 6-Zeitpunkten. Wir werden die Biomarker-Änderungen zu verschiedenen Zeitpunkten zwischen den Gruppen 1, 2 und 3 vergleichen.

Zur Sicherheitsüberwachung: Begleitmedikamente, Vitalfunktionen, Gewicht, körperliche Untersuchung und Sicherheitslabore (CBC, CMP, Lipidprofil, GGT, LFT und Schwangerschaftstests für sexuell aktive Frauen mit gebärfähigem Potenzial) werden beim Screening/Baseline gemessen, 1 Monats-, 3-Monats- und 6-Monats-Zeitpunkte. Unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Studie kontinuierlich überwacht, wie in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Die primäre statistische Analyse ist die Steigung der überarbeiteten ALS-Funktionsbewertungsskala (ALSFRS-R) während der Behandlung im Vergleich zur Vorbehandlung. Die Steigung vor der Behandlung wird für jeden Teilnehmer wie folgt geschätzt: (48-Einschreibung ALSFRS-R)/Monate seit Beginn der Symptome. Diese häufig verwendete "Pre-Slope"-Methode ist einfach und kostengünstig und kann den Krankheitsverlauf ebenso wie kompliziertere und teurere Instrumente vorhersagen, zumindest für Zeiträume von weniger als 1 Jahr.