Próba pilotażowa triheptanoiny dla osób ze stwardnieniem zanikowym bocznym (PALS)

Jest to otwarte, prospektywne badanie kohortowe 10 osób z ALS (PALS) z kliniki Duke ALS. Pierwszych 5 zarejestrowanych PALS (Grupa 1) otrzyma standardową opiekę ALS przez pierwszy miesiąc, następnie standardową opiekę plus Triheptanoinę przez następne 5 miesięcy. Kolejnych 5 zapisanych PALS (Grupa 2) otrzyma standardową opiekę ALS plus Triheptanoinę przez 6 miesięcy (Rysunek 1). Wszyscy PALS z grupy 1 i grupy 2, którzy ukończą to 6-miesięczne badanie, będą mieli możliwość przedłużenia leczenia triheptanoiną o dodatkowe 12 miesięcy. Oprócz PALS zapisanych będzie również 5 zdrowych osób kontrolnych (Grupa 3), osób, które nie mają ALS ani żadnej innej choroby neurodegeneracyjnej). Ci uczestnicy nie otrzymają żadnego leczenia; jedyną miarą wyniku, jaką wykonają, jest badanie biomarkerów w surowicy i moczu na etapie badania przesiewowego/początkowego, w 1. i 6. miesiącu.

Uzasadnieniem opóźnienia leczenia triheptanoiną w jednej grupie jest poszukiwanie różnic w spektroskopii MR związanych z leczeniem w punkcie czasowym 1 miesiąca. Docelowa dawka triheptanoiny dla tego badania wynosi 1 g/kg/dzień. Ta docelowa dawka została wybrana, ponieważ była bezpieczna i tolerowana oraz zmieniała spektroskopię MR mózgu u pacjentów z chorobą Huntingtona. Uczestnicy będą stopniowo zwiększać dawkę do tej dawki w następujący sposób: zacznij od 0,25 g/kg/dzień przez 1 tydzień, następnie przyjmuj 0,5 g/kg/dzień przez 1 tydzień, następnie przyjmuj 1 g/kg/dzień i pozostań na tej dawce przez okres badania. Triheptanoina będzie podawana doustnie z jedzeniem lub przez gastrostomię w 3 dawkach podzielonych (śniadanie, obiad i kolacja). Jeśli w jakimkolwiek momencie po 1. tygodniu uczestnik nie będzie tolerował swojej obecnej dawki, zostanie ona zmniejszona o 0,25 g/kg/dzień. Jeśli nie tolerują dawki początkowej 0,25 g/kg mc./dobę, leczenie zostanie przerwane. Dietetyk będzie kontaktował się ze wszystkimi uczestnikami co miesiąc, osobiście lub telefonicznie, aby spróbować zmaksymalizować przestrzeganie zasad.

Podstawową miarą wyniku jest wynik ALSFRS-R uzyskiwany co miesiąc dla wszystkich leczonych uczestników (osobiście podczas badania przesiewowego/poziomu wyjściowego, miesiąc 1, miesiąc 3 i miesiąc 6; telefonicznie w miesiącach 2, 4 i 5). Środek ten uzyskamy również telefonicznie w 6. i 12. miesiącu przedłużenia. Dla wszystkich zapisanych PALS w grupach 1 i 2 porównamy nachylenie progresji ALSFRS-R przed włączeniem do nachylenia progresji ALSFRS-R podczas próby. ALSFRS-R to szybko przeprowadzana (pięciominutowa) porządkowa skala ocen (oceny 0-4) używana do określenia oceny pacjentów pod kątem ich zdolności i niezależności w 13 czynnościach funkcjonalnych. Wszystkie 13 czynności są istotne w ALS. Początkowa ważność została ustalona u pacjentów z ALS poprzez udokumentowanie, że ich zmiana w wynikach ALSFRS-R, która korelowała ze zmianą siły w czasie, była ściśle związana z pomiarami jakości życia i przewidywanym przeżyciem. Rzetelność test-retest jest większa niż 0,88 dla wszystkich 13 pozycji. ALSFRS-R spada liniowo w czasie w szerokim zakresie w przebiegu ALS. Minimalna klinicznie istotna zmiana w tej skali to 20%. Pomiar można rzetelnie przeprowadzić przez telefon.

Wtórne miary wyników obejmują:

Stosunek NAA/Cr spektroskopii MR w korze ruchowej będzie mierzony w punktach czasowych badania przesiewowego/linia bazowa i po 1 miesiącu. Miara ta zmniejsza się w czasie u pacjentów z ALS. Ten środek może reagować na leczenie; wykazano poprawę w ciągu 3 tygodni u pacjentów z ALS przyjmujących riluzol w porównaniu z grupą, która nie była poddawana temu leczeniu. Porównamy zmiany spektroskopii MR w ciągu 1 miesiąca w grupie 1 ze zmianami spektroskopii MR w ciągu 1 miesiąca w grupie 2.

Panel biomarkerów surowicy i moczu zostanie uzyskany w punktach czasowych badania przesiewowego/wyjściowego, 1 miesiąca i 6 miesięcy i przeanalizowany za pomocą chromatografii cieczowej/tandemowej spektrometrii mas. Dowody laboratoryjne, patologiczne i epidemiologiczne wyraźnie potwierdzają hipotezę, że stres oksydacyjny ma kluczowe znaczenie w procesie patogennym ALS, szczególnie u osób podatnych genetycznie. Biomarkery stresu oksydacyjnego w płynie mózgowo-rdzeniowym, osoczu i moczu są podwyższone, co sugeruje, że nieprawidłowy stres oksydacyjny jest generowany poza ośrodkowym układem nerwowym. Stopień peroksydacji lipidów, mierzony jako nieenzymatyczne produkty utleniania kwasu arachidonowego, F2-izoprostanu, wydaje się najbardziej oczywistym markerem stresu oksydacyjnego. Zmierzymy w moczu metabolity F2-izoprostanu (klasa III: iPF2α-III i 2,3-dinor iPF-2alpha-III, klasa VI: iPF-2alpha-VI, oraz 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , kreatyniny w moczu oraz glutaminianu w surowicy i moczu, a-keto-glutaranu, NADH, koenzymu A u wszystkich leczonych uczestników i zdrowych osób kontrolnych w punktach czasowych badania przesiewowego / linii bazowej, miesiąca 1 i miesiąca 6. Porównamy zmiany biomarkerów w różnych punktach czasowych w grupach 1, 2 i 3.

W celu monitorowania bezpieczeństwa: jednoczesne leki, parametry życiowe, masa ciała, badanie fizykalne i badania laboratoryjne bezpieczeństwa (CBC, CMP, profil lipidowy, GGT, LFT i testy ciążowe u aktywnych seksualnie kobiet mogących zajść w ciążę) będą mierzone podczas badania przesiewowego/początkowego, 1 miesiące, 3 miesiące i 6 miesięcy. Zdarzenia niepożądane będą stale monitorowane w trakcie badania, jak opisano w części 5.1.

Podstawową analizą statystyczną jest nachylenie skorygowanej skali oceny czynnościowej ALS (ALSFRS-R) podczas leczenia w porównaniu z okresem przed leczeniem. Nachylenie przed leczeniem dla każdego uczestnika zostanie oszacowane w następujący sposób: (48-rejestracja ALSFRS-R)/miesiące od początku objawów. Ta często stosowana metoda „wstępnego nachylenia” jest prosta i niedroga i może przewidywać postęp choroby, a także bardziej skomplikowane i kosztowne narzędzia, przynajmniej dla okresów krótszych niż 1 rok.