Un essai pilote de triheptanoïne pour les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (PALS)

Il s'agit d'une étude de cohorte prospective ouverte de 10 personnes atteintes de la SLA (PALS) de la Duke ALS Clinic. Les 5 premiers PALS inscrits (Groupe 1) recevront les soins ALS standard pendant le premier mois, puis les soins standard plus Triheptanoin pendant les 5 mois suivants. Les 5 prochains PALS inscrits (groupe 2) recevront des soins ALS standard plus de la triheptanoïne pendant 6 mois (Figure 1). Tous les PALS des groupes 1 et 2 qui terminent cette étude de 6 mois auront la possibilité de prolonger le traitement à la triheptanoïne pendant 12 mois supplémentaires. En plus du PALS, il y aura également 5 témoins sains inscrits (groupe 3), des personnes qui n'ont pas la SLA ou toute autre maladie neurodégénérative). Ces participants ne recevront aucun traitement ; la seule mesure de résultat qu'ils rempliront est le test de biomarqueurs sériques et urinaires lors du dépistage / de référence, du mois 1 et du mois 6.

La justification du report du traitement à la triheptanoïne dans un groupe est de rechercher des différences dans la spectroscopie RM liées au traitement au bout d'un mois. La dose cible de triheptanoïne pour cette étude est de 1 g/kg/j. Cette dose cible a été choisie parce qu'elle était sûre et tolérable et qu'elle altérait la spectroscopie IRM cérébrale chez les patients atteints de la maladie de Huntington. Les participants diminueront jusqu'à cette dose comme suit : commencer à 0,25 g/kg/j pendant 1 semaine, puis prendre 0,5 g/kg/j pendant 1 semaine, puis prendre 1 g/kg/j et rester sur cette dose pendant toute la durée de l'étude. La triheptanoïne sera administrée par voie orale avec de la nourriture ou par tube de gastrostomie en 3 doses fractionnées (petit-déjeuner, déjeuner et dîner). Si, à tout moment après la semaine 1, un participant ne semble pas tolérer sa dose actuelle, celle-ci sera réduite de 0,25 g/kg/j. S'ils ne supportent pas la dose initiale de 0,25 g/kg/j, le traitement sera arrêté. Un diététicien prendra contact avec tous les participants chaque mois, en personne ou par téléphone, pour essayer de maximiser l'observance.

Le critère de jugement principal est le score ALSFRS-R obtenu mensuellement pour tous les participants traités (en personne lors du dépistage/de référence, mois 1, mois 3 et mois 6 ; par téléphone aux mois 2, 4 et 5). Nous obtiendrons également cette mesure par téléphone aux mois 6 et 12 de la prolongation. Pour tous les PALS inscrits dans les groupes 1 et 2, nous comparerons la pente de la progression de l'ALSFRS-R avant l'inscription à la pente de la progression de l'ALSFRS-R pendant l'essai. ALSFRS-R est une échelle d'évaluation ordinale administrée rapidement (cinq minutes) (cotes de 0 à 4) utilisée pour déterminer les évaluations des patients sur leur capacité et leur indépendance dans 13 activités fonctionnelles. Les 13 activités sont pertinentes pour la SLA. La validité initiale a été établie chez les patients SLA en documentant que leur changement dans les scores ALSFRS-R, qui était corrélé avec le changement de force au fil du temps, était étroitement associé aux mesures de la qualité de vie et à la survie prédite. La fidélité test-retest est supérieure à 0,88 pour les 13 items activités. L'ALSFRS-R diminue linéairement avec le temps sur une large plage au cours de la SLA. Le changement minimum cliniquement significatif dans cette échelle serait de 20 %. La mesure peut être effectuée de manière fiable par téléphone.

Les critères de jugement secondaires comprennent :

Le rapport NAA/Cr de la spectroscopie MR dans le cortex moteur sera mesuré aux points de dépistage/de référence et à 1 mois. Cette mesure diminue avec le temps chez les patients atteints de SLA. Cette mesure peut répondre au traitement ; il a été démontré qu'il s'améliorait sur 3 semaines chez les patients atteints de SLA sous riluzole par rapport à un groupe qui n'était pas sous ce traitement. Nous comparerons les changements de spectroscopie MR sur 1 mois dans le groupe 1 aux changements de spectroscopie MR sur 1 mois dans le groupe 2.

Un panel de biomarqueurs sériques et urinaires sera obtenu lors du dépistage/de référence, à 1 mois et à 6 mois et analysé par chromatographie liquide/spectrométrie de masse en tandem. Les preuves de laboratoire, pathologiques et épidémiologiques soutiennent clairement l'hypothèse selon laquelle le stress oxydatif est central dans le processus pathogène de la SLA, en particulier chez les individus génétiquement prédisposés. Les biomarqueurs de stress oxydatif dans le liquide céphalo-rachidien, le plasma et l'urine sont élevés, ce qui suggère qu'un stress oxydatif anormal est généré en dehors du système nerveux central. L'ampleur de la peroxydation lipidique, mesurée en tant que produits d'oxydation non enzymatiques de l'acide arachidonique, F2-isoprostanes, apparaît comme le marqueur de stress oxydatif le plus évident. Nous mesurerons les métabolites urinaires F2-isoprostane (classe III : iPF2α-III et 2,3-dinor iPF-2alpha-III, classe VI : iPF-2alpha-VI et 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , créatinine urinaire et glutamate sérique et urinaire, a-céto-glutarate, NADH, taux de coenzyme A chez tous les participants traités et témoins sains lors du dépistage/de référence, mois 1 et mois 6 points dans le temps. Nous comparerons les changements de biomarqueurs à différents moments entre les groupes 1, 2 et 3.

Pour la surveillance de la sécurité : les médicaments concomitants, les signes vitaux, le poids, l'examen physique et les laboratoires de sécurité (CBC, CMP, profil lipidique, GGT, LFT et test de grossesse pour les femmes sexuellement actives susceptibles de procréer) seront mesurés lors du dépistage/de référence, 1 mois, 3 mois et 6 mois. Les événements indésirables seront surveillés en continu tout au long de l'étude, comme décrit à la section 5.1.

L'analyse statistique principale est la pente de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (ALSFRS-R) pendant le traitement par rapport au prétraitement. La pente de prétraitement pour chaque participant sera estimée comme suit : (48 inscriptions ALSFRS-R)/mois depuis l'apparition des symptômes. Cette méthode "pré-pente" fréquemment utilisée est simple et peu coûteuse, et peut prédire la progression de la maladie ainsi que des outils plus compliqués et coûteux, au moins pour des périodes inférieures à 1 an.