Triheptanoiinin pilottikoe ihmisille, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (PALS)

Tämä on avoin, prospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 10 henkilöä, joilla on ALS (PALS) Duke ALS -klinikalta. Ensimmäiset 5 rekisteröityä PALS:ia (ryhmä 1) saavat ALS-standardin hoitoa ensimmäisen kuukauden ajan, sitten normaalihoitoa sekä triheptanoiinia seuraavat 5 kuukautta. Seuraavat 5 ilmoittautunutta PALSia (ryhmä 2) saavat normaalia ALS-hoitoa sekä triheptanoiinia 6 kuukauden ajan (kuva 1). Kaikilla ryhmän 1 ja 2 PALS:illa, jotka suorittavat tämän 6 kuukauden tutkimuksen, on mahdollisuus jatkaa Triheptanoin-hoitoa vielä 12 kuukaudella. PALS-sairauden lisäksi mukana on myös viisi tervettä kontrollia (ryhmä 3), ihmisiä, joilla ei ole ALS-sairautta tai muuta hermostoa rappeuttavaa sairautta. Nämä osallistujat eivät saa mitään hoitoa; ainoa tulosmittaus, jonka he suorittavat, on seerumin ja virtsan biomarkkeritestit seulonnassa/perustilanteessa, kuukaudessa 1 ja kuukaudessa 6.

Syynä triheptanoiinihoidon lykkäämiselle yhdessä ryhmässä on etsiä eroja MR-spektroskopiassa, jotka liittyvät hoitoon 1 kuukauden ajankohdassa. Triheptanoiinin tavoiteannos tässä tutkimuksessa on 1 g/kg/d. Tämä tavoiteannos valittiin, koska se oli turvallinen ja siedettävä ja muutti aivojen MR-spektroskopiaa Huntingtonin tautia sairastavilla potilailla. Osallistujat pienentävät tätä annosta seuraavasti: aloita annoksella 0,25 g/kg/d 1 viikon ajan, ota sitten 0,5 g/kg/d 1 viikon ajan, ota sitten 1 g/kg/d ja jatka tällä annoksella koko tutkimus. Triheptanoiinia annetaan suun kautta ruoan kanssa tai gastrostomialetkun kautta kolmeen annokseen jaettuna (aamiainen, lounas ja päivällinen). Jos osallistuja ei näytä missään vaiheessa viikon 1 jälkeen sietävän nykyistä annostaan, sitä pienennetään 0,25 g/kg/vrk. Jos he eivät siedä aloitusannosta 0,25 g/kg/d, hoito keskeytetään. Ravitsemusterapeutti ottaa yhteyttä kaikkiin osallistujiin kuukausittain joko henkilökohtaisesti tai puhelimitse yrittääkseen maksimoida noudattamisen.

Ensisijainen tulosmitta on ALSFRS-R-pisteet, jotka saadaan kuukausittain kaikille hoidetuille osallistujille (henkilökohtaisesti seulonnassa/perustilanteessa, kuukausi 1, kuukausi 3 ja kuukausi 6; puhelimitse kuukausina 2, 4 ja 5). Tämän toimenpiteen saamme myös puhelimitse pidennyskuukausina 6 ja 12. Kaikille ryhmiin 1 ja 2 ilmoittautuneille PALS:ille vertaamme ALSFRS-R:n etenemisen kaltevuutta ennen ilmoittautumista ALSFRS-R:n etenemisen jyrkkyyteen tutkimuksen aikana. ALSFRS-R on nopeasti annettava (viiden minuutin) järjestysasteikko (arvosanat 0–4), jota käytetään määrittämään potilaiden arviot kyvystään ja itsenäisyydestään 13 toiminnallisessa toiminnassa. Kaikki 13 toimintoa ovat merkityksellisiä ALS:ssä. Alkuperäinen validiteetti määritettiin ALS-potilailla dokumentoimalla, että heidän muutosnsa ALSFRS-R-pisteissä, jotka korreloivat voimakkuuden muutokseen ajan myötä, liittyivät läheisesti elämänlaatumittauksiin ja ennustettuun eloonjäämiseen. Testin uudelleentestauksen luotettavuus on suurempi kuin 0,88 kaikille 13 kohteen toiminnoille. ALSFRS-R laskee lineaarisesti ajan myötä laajalla alueella ALS:n aikana. Pienin kliinisesti merkittävä muutos tällä asteikolla on 20 %. Mittaus voidaan suorittaa luotettavasti puhelimitse.

Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat:

MR-spektroskopia Moottorin aivokuoren NAA/Cr-suhde mitataan seulonnan/perustason ja 1 kuukauden ajankohtina. Tämä mitta pienenee ajan myötä ALS-potilailla. Tämä toimenpide voi vastata hoitoon; sen osoitettiin paranevan 3 viikon aikana ALS-potilailla, jotka saivat rilutsolia verrattuna ryhmään, joka ei saanut tätä hoitoa. Vertaamme MR-spektroskopian muutoksia yhden kuukauden aikana ryhmässä 1 MR-spektroskopian muutoksiin 1 kuukauden aikana ryhmässä 2.

Seerumin ja virtsan biomarkkeripaneeli hankitaan seulonnassa/perustilanteessa 1 kuukauden ja 6 kuukauden aikapisteissä ja analysoidaan käyttämällä nestekromatografiaa/tandemmassaspektrometriaa. Laboratorio-, patologinen ja epidemiologinen näyttö tukee selvästi hypoteesia, että oksidatiivinen stressi on keskeinen ALS-patogeeniprosessissa, erityisesti geneettisesti herkillä yksilöillä. Oksidatiivisen stressin biomarkkerit aivo-selkäydinnesteessä, plasmassa ja virtsassa ovat koholla, mikä viittaa siihen, että epänormaalia oksidatiivista stressiä syntyy keskushermoston ulkopuolella. Lipidiperoksidaation suuruus mitattuna arakidonihapon ei-entsymaattisina hapettumistuotteina, F2-isoprostaaneja, näyttää ilmeisimmältä oksidatiivisen stressin merkkiaineelta. Mittaamme virtsan F2-isoprostaanin metaboliitit (luokka III: iPF2α-III ja 2,3-dinori iPF-2alpha-III, luokka VI: iPF-2alpha-VI ja 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , virtsan kreatiniini ja seerumin ja virtsan glutamaatti, a-keto-glutaraatti, NADH, koentsyymi A tasot kaikilla hoidetuilla osallistujilla ja terveillä kontrolleilla seulonnassa/perustilanteessa kuukauden 1 ja kuukauden 6 aikapisteissä. Vertaamme biomarkkerien muutoksia eri ajankohtina ryhmien 1, 2 ja 3 välillä.

Turvallisuuden seurantaa varten: Samanaikaiset lääkkeet, elintoiminnot, paino, fyysinen tutkimus ja turvallisuuslaboratoriot (CBC, CMP, lipidiprofiili, GGT, LFT ja raskaustestit seksuaalisesti aktiivisille naisille, jotka voivat tulla raskaaksi) mitataan seulonnassa/perustilanteessa, 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden aikapisteet. Haittavaikutuksia seurataan jatkuvasti koko tutkimuksen ajan, kuten kohdassa 5.1 on kuvattu.

Ensisijainen tilastollinen analyysi on tarkistetun ALS-toimintaluokitusasteikon (ALSFRS-R) kaltevuus hoidon aikana verrattuna esihoitoon. Jokaisen osallistujan hoitoa edeltävä kaltevuus arvioidaan seuraavasti: (48 ilmoittautumista ALSFRS-R)/kk oireiden alkamisesta. Tämä usein käytetty "pre-slope" -menetelmä on yksinkertainen ja halpa, ja se voi ennustaa taudin etenemistä sekä monimutkaisempia ja kalliimpia työkaluja ainakin alle 1 vuoden ajanjaksoille.