筋萎縮性側索硬化症（PALS）患者に対するトリヘプタノインのパイロット試験

これは、デューク ALS クリニックの ALS (PALS) 患者 10 人の非盲検前向きコホート研究です。 最初の 5 人の登録された PALS (グループ 1) は、最初の 1 か月間は標準的な ALS ケアを受け、その後 5 か月間は標準的なケアとトリヘプタノインの投​​与を受けます。 次に登録された 5 人の PALS (グループ 2) は、標準の ALS ケアとトリヘプタノインを 6 か月間受けます (図 1)。 この 6 か月の試験を完了したグループ 1 およびグループ 2 のすべての PALS には、トリヘプタノイン治療をさらに 12 か月延長するオプションがあります。 PALS に加えて、5 人の健常対照者 (グループ 3)、ALS または他の神経変性疾患を患っていない人々も登録されます。 これらの参加者は治療を受けません。彼らが完了する唯一の結果測定は、スクリーニング/ベースライン、1か月目および6か月目の血清および尿バイオマーカー検査です.

1つのグループでトリヘプタノイン治療を遅らせる理由は、1か月の時点での治療に関連するMR分光法の違いを探すことです。 この研究の目標トリヘプタノイン用量は 1g/kg/日です。 この目標用量が選択されたのは、ハンチントン病患者の脳 MR スペクトロスコピーが安全で忍容性があり、変更されたためです。 参加者は、次のようにこの用量まで漸減します: 0.25g/kg/日で 1 週間開始し、次に 0.5g/kg/日を 1 週間摂取し、その後 1g/kg/日を摂取し、この用量を研究。 トリヘプタノインは、食事と一緒に経口投与するか、胃瘻チューブから 3 回に分けて投与します (朝食、昼食、夕食)。 1週目の後の任意の時点で、参加者が現在の用量に耐えられないように見える場合は、0.25g/kg/dずつ減量されます. 0.25g/kg/日の開始用量に耐えられない場合、治療は中止されます。 栄養士は、コンプライアンスを最大限に高めるために、毎月、直接または電話ですべての参加者と連絡を取ります。

主要な結果の尺度は、治療を受けたすべての参加者について毎月得られた ALSFRS-R スコアです (スクリーニング/ベースライン、1 か月目、3 か月目、および 6 か月目に直接; 2、4 および 5 か月目に電話で)。 また、延長の 6 か月目と 12 か月目に電話でこの措置を取得します。 グループ 1 および 2 に登録されたすべての PALS について、登録前の ALSFRS-R 進行の勾配と、試験中の ALSFRS-R 進行の勾配を比較します。 ALSFRS-R は、13 の機能的活動における患者の能力と独立性の評価を決定するために使用される、迅速に管理される (5 分間) 序数評価スケール (評価 0 ～ 4) です。 13 の活動すべてが ALS に関連しています。 ALS 患者の初期の妥当性は、時間の経過に伴う筋力の変化と相関する ALSFRS-R スコアの変化が、生活の質の尺度と密接に関連し、生存を予測することを文書化することによって確立されました。 再テストの信頼性は、13 項目すべてのアクティビティで 0.88 を超えています。 ALSFRS-R は、ALS の経過中に広い範囲で時間とともに直線的に低下します。 この尺度における臨床的に有意な変化の最小値は 20% と言われています。 対策は電話で確実に行うことができます。

副次的アウトカム指標には以下が含まれます：

ＭＲ分光法 運動皮質におけるＮＡＡ／Ｃｒ比は、スクリーニング／ベースラインおよび１ヶ月の時点で測定される。 この測定値は、ALS 患者では時間の経過とともに低下します。 この措置は治療に対応できます。この治療を受けていないグループと比較して、リルゾールを服用しているALS患者では3週間以上改善することが示されました. グループ 1 の 1 か月にわたる MR スペクトロスコピーの変化と、グループ 2 の 1 か月にわたる MR スペクトロスコピーの変化を比較します。

血清および尿バイオマーカーパネルは、スクリーニング/ベースライン、1か月および6か月の時点で取得され、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析を使用して分析されます。 実験的、病理学的、および疫学的証拠は、特に遺伝的に感受性のある個人において、酸化ストレスが ALS の発症プロセスの中心であるという仮説を明確に支持しています。 脳脊髄液、血漿、尿中の酸化ストレスバイオマーカーが上昇しており、異常な酸化ストレスが中枢神経系の外で発生していることを示唆しています。 アラキドン酸の非酵素的酸化生成物であるF2-イソプロスタンとして測定される脂質過酸化の大きさは、最も明白な酸化ストレスマーカーのようです。 尿中F2-イソプロスタン代謝物（クラスIII：iPF2α-III、2,3-dinor iPF-2α-III、クラスVI：iPF-2α-VI、8,12-iso-iPF-2α-VI）を測定します。 、尿クレアチニン、および血清および尿グルタミン酸、α-ケトグルタル酸、NADH、コエンザイム A レベルを、スクリーニング/ベースライン、1 か月目および 6 か月目の時点でのすべての治療参加者および健常対照者のレベル。 グループ 1、2、3 の異なる時点でのバイオマーカーの変化を比較します。

安全性モニタリングの場合：併用薬、バイタルサイン、体重、身体検査、および安全検査室（CBC、CMP、脂質プロファイル、GGT、LFT、および出産の可能性がある性的に活発な女性の妊娠検査）は、スクリーニング/ベースラインで測定されます。 1 か月、3 か月、および 6 か月の時点。 有害事象は、セクション5.1で説明されているように、研究全体を通して継続的に監視されます。

一次統計分析は、治療前と比較した治療中の修正された ALS 機能評価尺度 (ALSFRS-R) の勾配です。 各参加者の治療前の勾配は、次のように推定されます：（48登録ALSFRS-R）/症状の発症からの月。 この頻繁に使用される「プレスロープ」法は、単純で安価であり、少なくとも 1 年未満の期間であれば、より複雑で高価なツールと同様に病気の進行を予測できます。