Een pilotproef met triheptanoïne voor mensen met amyotrofische laterale sclerose (PALS)

Dit is een open-label, prospectieve cohortstudie van 10 mensen met ALS (PALS) van de Duke ALS Clinic. De eerste 5 ingeschreven PALS (Groep 1) krijgen standaard ALS-zorg gedurende de eerste maand, daarna standaardzorg plus Triheptanoin voor de volgende 5 maanden. De volgende 5 ingeschreven PALS (Groep 2) zullen gedurende 6 maanden standaard ALS-zorg plus triheptanoïne krijgen (Figuur 1). Alle groep 1 en groep 2 PALS die deze studie van 6 maanden voltooien, hebben een optie voor verlenging van de triheptanoïnebehandeling met nog eens 12 maanden. Naast de PALS zullen er ook 5 gezonde controles ingeschreven worden (Groep 3, mensen die geen ALS of een andere neurodegeneratieve ziekte hebben). Deze deelnemers krijgen geen behandeling; de enige uitkomstmaat die ze zullen voltooien, is het testen van serum- en urinebiomarkers bij screening/baseline, maand 1 en maand 6.

De grondgedachte voor het uitstellen van de behandeling met triheptanoïne in één groep is het zoeken naar verschillen in MR-spectroscopie gerelateerd aan de behandeling op het tijdstip van 1 maand. De doeldosis triheptanoïne voor deze studie is 1 g/kg/d. Deze doeldosis werd gekozen omdat het veilig en verdraagbaar was en de MR-spectroscopie van de hersenen veranderde bij patiënten met de ziekte van Huntington. Deelnemers bouwen als volgt af naar deze dosis: begin met 0,25 g/kg/dag gedurende 1 week, neem dan 0,5 g/kg/dag gedurende 1 week, neem dan 1 g/kg/dag en blijf op deze dosis voor de duur van de studie. Triheptanoïne wordt oraal toegediend met voedsel of via een gastrostomiesonde in 3 verdeelde doses (ontbijt, lunch en diner). Als op enig moment na week 1 een deelnemer zijn huidige dosis niet lijkt te verdragen, wordt deze verlaagd met 0,25 g/kg/dag. Als ze de startdosis van 0,25 g/kg/dag niet verdragen, wordt de behandeling stopgezet. Een diëtist zal elke maand persoonlijk of telefonisch contact opnemen met alle deelnemers om te proberen de naleving te maximaliseren.

De primaire uitkomstmaat is de ALSFRS-R-score die maandelijks wordt verkregen voor alle behandelde deelnemers (persoonlijk bij screening/baseline, maand 1, maand 3 en maand 6; telefonisch in maand 2, 4 en 5). Deze maatregel krijgen we ook telefonisch op maand 6 en 12 van de verlenging. Voor alle geregistreerde PALS in groep 1 en 2 zullen we de helling van ALSFRS-R-progressie vóór inschrijving vergelijken met de helling van ALSFRS-R-progressie tijdens de proef. ALSFRS-R is een snel af te nemen (vijf minuten) ordinale beoordelingsschaal (scores 0-4) die wordt gebruikt om de beoordelingen van patiënten te bepalen van hun bekwaamheid en onafhankelijkheid in 13 functionele activiteiten. Alle 13 activiteiten zijn relevant bij ALS. De initiële validiteit werd vastgesteld bij ALS-patiënten door te documenteren dat hun verandering in ALSFRS-R-scores, die correleerde met verandering in kracht in de loop van de tijd, nauw verband hield met metingen van kwaliteit van leven en voorspelde overleving. De test-hertestbetrouwbaarheid is groter dan 0,88 voor alle 13 itemactiviteiten. De ALSFRS-R neemt lineair af met de tijd over een breed bereik tijdens het verloop van ALS. De minimale klinisch significante verandering in deze schaal zou 20% zijn. De meting kan betrouwbaar telefonisch worden uitgevoerd.

Secundaire uitkomstmaten zijn onder meer:

MR-spectroscopie De NAA/Cr-ratio in de motorcortex wordt gemeten op screening/baseline- en 1 maand-tijdstippen. Deze maat neemt in de loop van de tijd af bij patiënten met ALS. Deze maatregel kan reageren op behandeling; er werd aangetoond dat het gedurende 3 weken verbeterde bij patiënten met ALS die riluzol gebruikten in vergelijking met een groep die deze behandeling niet kreeg. We zullen de MR-spectroscopieveranderingen over 1 maand in Groep 1 vergelijken met de MR-spectroscopieveranderingen over 1 maand in Groep 2.

Een serum- en urinebiomarkerpanel zal worden verkregen op screening/baseline, 1 maand en 6 maanden tijdspunten en geanalyseerd met behulp van vloeistofchromatografie/tandem massaspectrometrie. Laboratorium-, pathologische en epidemiologische bewijzen ondersteunen duidelijk de hypothese dat oxidatieve stress centraal staat in het ziekteverwekkende proces van ALS, in het bijzonder bij genetisch gevoelige individuen. Biomarkers voor oxidatieve stress in hersenvocht, plasma en urine zijn verhoogd, wat suggereert dat abnormale oxidatieve stress buiten het centrale zenuwstelsel wordt gegenereerd. Omvang van lipideperoxidatie, gemeten als niet-enzymatische oxidatieproducten van arachidonzuur, F2-isoprostanen, lijkt de meest voor de hand liggende marker voor oxidatieve stress. We meten urine F2-isoprostane metabolieten (klasse III: iPF2α-III, en 2,3-dinor iPF-2alpha-III, klasse VI: iPF-2alpha-VI, en 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , urine creatinine, en serum en urine glutamaat, a-keto-glutaraat, NADH, co-enzym A niveaus bij alle behandelde deelnemers en gezonde controles bij screening/baseline, maand 1 en maand 6 tijdstippen. We zullen de biomarkerveranderingen op verschillende tijdstippen vergelijken tussen Groep 1, 2 en 3.

Voor veiligheidsmonitoring: gelijktijdige medicatie, vitale functies, gewicht, lichamelijk onderzoek en veiligheidslaboratoriums (CBC, CMP, Lipid Profile, GGT, LFT en zwangerschapstesten voor seksueel actieve vrouwen die kinderen kunnen krijgen) zullen worden gemeten bij screening/baseline, 1 maand, 3 maand en 6 maanden tijdpunten. Bijwerkingen zullen tijdens het onderzoek continu worden gecontroleerd, zoals beschreven in paragraaf 5.1.

De primaire statistische analyse is de helling van de herziene functionele beoordelingsschaal voor ALS (ALSFRS-R) tijdens de behandeling in vergelijking met de voorbehandeling. De helling vóór de behandeling voor elke deelnemer wordt als volgt geschat: (48 inschrijvingen ALSFRS-R)/maanden sinds het begin van de symptomen. Deze veelgebruikte "pre-slope"-methode is eenvoudig en goedkoop, en kan ziekteprogressie voorspellen, evenals meer gecompliceerde en dure hulpmiddelen, in ieder geval voor perioden van minder dan 1 jaar.