근위축성 측삭 경화증(PALS) 환자를 위한 트리헵타노인의 파일럿 시험

이것은 Duke ALS Clinic의 ALS(PALS) 환자 10명에 대한 오픈 라벨 전향적 코호트 연구입니다. 등록된 처음 5명의 PALS(그룹 1)는 첫 달 동안 표준 ALS 치료를 받은 후 다음 5개월 동안 표준 치료와 Triheptanoin을 받게 됩니다. 등록된 다음 5명의 PALS(그룹 2)는 6개월 동안 표준 ALS 치료와 트리헵타노인을 받게 됩니다(그림 1). 이 6개월 연구를 완료한 모든 그룹 1 및 그룹 2 PALS는 추가 12개월 동안 트리헵타노인 치료 연장 옵션을 갖게 됩니다. PALS 외에도 5명의 건강한 대조군(그룹 3), ALS 또는 기타 신경퇴행성 질환이 없는 사람들이 등록될 것입니다. 이 참가자는 어떠한 치료도 받지 않습니다. 그들이 완료할 유일한 결과 측정은 선별/기준선, 1개월 및 6개월에서 혈청 및 소변 바이오마커 테스트입니다.

한 그룹에서 트리헵타노인 치료를 연기하는 근거는 1개월 시점에서 치료와 관련된 MR 분광법의 차이를 찾는 것입니다. 이 연구의 표적 트리헵타노인 용량은 1g/kg/d입니다. 이 목표 용량은 헌팅턴병 환자에서 안전하고 견딜 수 있고 변경된 뇌 MR 분광법이기 때문에 선택되었습니다. 참가자는 다음과 같이 이 용량까지 감량합니다: 1주 동안 0.25g/kg/d에서 시작한 다음 1주 동안 0.5g/kg/d를 복용한 다음 1g/kg/d를 복용하고 다음 기간 동안 이 용량을 유지합니다. 연구. 트리헵타노인은 음식과 함께 경구 투여하거나 위루관을 통해 3회 분할 투여(아침, 점심, 저녁)로 투여합니다. 1주 후 어느 시점에서든 참가자가 현재 복용량을 견딜 수 없는 것으로 보이면 0.25g/kg/d로 줄입니다. 0.25g/kg/d의 시작 용량을 견딜 수 없는 경우 치료를 중단합니다. 영양사는 매월 직접 또는 전화로 모든 참가자와 연락하여 준수를 극대화합니다.

1차 결과 측정은 치료된 모든 참여자에 대해 매달 얻은 ALSFRS-R 점수입니다(선별/기준선, 1개월, 3개월 및 6개월에 직접 방문; 2, 4 및 5개월에 전화를 통해). 또한 연장 6개월과 12개월에 전화로 이 측정값을 얻을 것입니다. 그룹 1과 2에 등록된 모든 PALS에 대해 등록 전 ALSFRS-R 진행의 기울기와 시험 중 ALSFRS-R 진행의 기울기를 비교할 것입니다. ALSFRS-R은 13가지 기능적 활동에서 환자의 능력 및 독립성에 대한 평가를 결정하는 데 사용되는 신속하게 시행되는(5분) 서수 등급 척도(등급 0-4)입니다. 13개 활동 모두 ALS와 관련이 있습니다. 시간이 지남에 따라 강도의 변화와 상관 관계가 있는 ALSFRS-R 점수의 변화가 삶의 질 측정 및 예측 생존과 밀접하게 관련되어 있음을 문서화하여 ALS 환자에서 초기 유효성을 확립했습니다. 테스트-재테스트 신뢰도는 모든 13개 항목 활동에 대해 0.88보다 큽니다. ALSFRS-R은 ALS 과정 동안 광범위한 시간에 걸쳐 선형적으로 감소합니다. 이 척도에서 임상적으로 유의미한 최소 변화는 20%라고 합니다. 측정은 전화를 통해 안정적으로 수행될 수 있습니다.

이차 결과 측정에는 다음이 포함됩니다.

MR 분광법 운동 피질의 NAA/Cr 비율은 스크리닝/기준선 및 1개월 시점에서 측정됩니다. 이 척도는 ALS 환자에서 시간이 지남에 따라 감소합니다. 이 조치는 치료에 반응할 수 있습니다. 이 치료를 받지 않은 그룹에 비해 riluzole을 복용한 ALS 환자에서 3주에 걸쳐 개선되는 것으로 나타났습니다. 그룹 1에서 1개월 동안의 MR 분광기 변화를 그룹 2에서 1개월 동안의 MR 분광기 변화와 비교할 것입니다.

혈청 및 소변 바이오마커 패널은 스크리닝/기준선, 1개월 및 6개월 시점에서 획득하고 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석법을 사용하여 분석합니다. 실험실, 병리학 및 역학 증거는 산화 스트레스가 특히 유전적으로 민감한 개인에서 ALS 병원성 과정의 중심이라는 가설을 분명히 뒷받침합니다. 뇌척수액, 혈장 및 소변의 산화 스트레스 바이오마커가 증가하여 중추신경계 외부에서 비정상적인 산화 스트레스가 생성되었음을 시사합니다. 아라키돈산, F2-이소프로스탄의 비효소 산화 생성물로 측정되는 지질 과산화의 크기는 가장 분명한 산화 스트레스 지표로 나타납니다. 소변 F2-isoprostane 대사산물(class III: iPF2α-III 및 2,3-dinor iPF-2alpha-III, class VI: iPF-2alpha-VI 및 8,12-iso-iPF-2alpha-VI)을 측정합니다. , 소변 크레아티닌, 혈청 및 소변 글루타메이트, α-케토-글루타레이트, NADH, 코엔자임 A 수치는 모든 치료 참가자 및 스크리닝/기준선, 1개월 및 6개월 시점에서 건강한 대조군에서 나타납니다. 그룹 1, 2 및 3 사이의 서로 다른 시점에서 바이오마커 변화를 비교할 것입니다.

안전 모니터링을 위해: 병용 약물, 활력 징후, 체중, 신체 검사 및 안전 검사(CBC, CMP, 지질 프로필, GGT, LFT 및 가임 가능성이 있는 성적으로 활동적인 여성을 위한 임신 검사)은 스크리닝/기준선, 1에서 측정됩니다. 월, 3개월 및 6개월 시점. 부작용은 섹션 5.1에 설명된 대로 연구 전반에 걸쳐 지속적으로 모니터링됩니다.

1차 통계 분석은 치료 전과 비교하여 치료 중 수정된 ALS 기능 등급 척도(ALSFRS-R)의 기울기입니다. 각 참가자에 대한 치료 전 기울기는 다음과 같이 추정됩니다: (48-등록 ALSFRS-R)/증상 발병 후 개월. 자주 사용되는 이 "프리 슬로프" 방법은 간단하고 저렴하며 적어도 1년 미만의 기간 동안 더 복잡하고 비싼 도구뿐만 아니라 질병 진행을 예측할 수 있습니다.