En pilotforsøk med triheptanoin for personer med amyotrofisk lateral sklerose (PALS)

Dette er en åpen, prospektiv kohortstudie av 10 personer med ALS (PALS) fra Duke ALS Clinic. De første 5 registrerte PALSene (gruppe 1) vil motta standard ALS-behandling den første måneden, deretter standardbehandling pluss Triheptanoin de neste 5 månedene. De neste 5 registrerte PALSene (gruppe 2) vil motta standard ALS-behandling pluss triheptanoin i 6 måneder (figur 1). Alle gruppe 1 og gruppe 2 PALS som fullfører denne 6-måneders studien vil ha mulighet for forlengelse av Triheptanoin-behandlingen i ytterligere 12 måneder. I tillegg til PALS vil det også være påmeldt 5 friske kontroller (gruppe 3), personer som ikke har ALS eller noen annen nevrodegenerativ sykdom). Disse deltakerne vil ikke motta noen behandling; det eneste utfallsmålet de vil fullføre er serum- og urinbiomarkørtesting ved screening/baseline, måned 1 og måned 6.

Begrunnelsen for å utsette triheptanoinbehandling i en gruppe er å se etter forskjeller i MR-spektroskopi relatert til behandling ved 1 måneds tidspunkt. Måldosen for triheptanoin for denne studien er 1 g/kg/d. Denne måldosen ble valgt fordi den var trygg og tolerabel og endret MR-spektroskopi i hjernen hos pasienter med Huntingtons sykdom. Deltakerne vil trappe ned til denne dosen som følger: start med 0,25 g/kg/d i 1 uke, ta deretter 0,5 g/kg/d i 1 uke, ta deretter 1 g/kg/d og hold på denne dosen i varigheten av studien. Triheptanoin vil bli administrert oralt med mat eller med gastrostomisonde over 3 oppdelte doser (frokost, lunsj og middag). Hvis en deltaker på noe tidspunkt etter uke 1 ikke ser ut til å tolerere sin nåværende dose, vil den reduseres med 0,25 g/kg/d. Hvis de ikke tåler startdosen på 0,25g/kg/d, vil behandlingen avbrytes. En kostholdsekspert vil ta kontakt med alle deltakerne hver måned, enten personlig eller per telefon, for å prøve å maksimere etterlevelsen.

Det primære utfallsmålet er ALSFRS-R-skåren oppnådd månedlig for alle behandlede deltakere (personlig ved screening/baseline, måned 1, måned 3 og måned 6; via telefon ved måned 2, 4 og 5). Vi vil også få dette tiltaket på telefon i måned 6 og 12 av forlengelsen. For alle påmeldte PALS i gruppe 1 og 2, vil vi sammenligne stigningstallet på ALSFRS-R-progresjon før påmelding med stigningen på ALSFRS-R-progresjon under forsøket. ALSFRS-R er en raskt administrert (fem minutters) ordinær vurderingsskala (vurderinger 0-4) som brukes til å bestemme pasienters vurderinger av deres evne og uavhengighet i 13 funksjonelle aktiviteter. Alle de 13 aktivitetene er relevante i ALS. Initial validitet ble etablert hos ALS-pasienter ved å dokumentere at deres endring i ALSFRS-R-skåre, som korrelerte med endring i styrke over tid, var nært assosiert med livskvalitetsmål og predikert overlevelse. Test-retest-påliteligheten er større enn 0,88 for alle 13 elementaktivitetene. ALSFRS-R avtar lineært over tid over et bredt område i løpet av ALS. Den minste klinisk signifikante endringen i denne skalaen sies å være 20 %. Tiltaket kan gjennomføres pålitelig over telefon.

Sekundære utfallsmål inkluderer:

MR-spektroskopi NAA/Cr-forhold i motorisk cortex vil bli målt ved screening/baseline og 1 måneds tidspunkt. Dette tiltaket avtar over tid hos pasienter med ALS. Dette tiltaket kan reagere på behandling; det ble vist å forbedre seg over 3 uker hos pasienter med ALS på riluzol sammenlignet med en gruppe som ikke var på denne behandlingen. Vi vil sammenligne MR-spektroskopiendringene over 1 måned i gruppe 1 med MR-spektroskopiendringene over 1 måned i gruppe 2.

Et serum- og urinbiomarkørpanel vil bli oppnådd ved screening/baseline, 1 måned og 6-måneders tidspunkt og analysert ved hjelp av væskekromatografi/tandem massespektrometri. Laboratorie-, patologiske og epidemiologiske bevis støtter klart hypotesen om at oksidativt stress er sentralt i den patogene prosessen med ALS, spesielt hos genetisk følsomme individer. Biomarkører for oksidativt stress i cerebrospinalvæske, plasma og urin er forhøyede, noe som tyder på at unormalt oksidativt stress genereres utenfor sentralnervesystemet. Størrelsen på lipidperoksidasjon, målt som ikke-enzymatiske oksidasjonsprodukter av arakidonsyre, F2-isoprostaner, fremstår som den mest åpenbare markøren for oksidativt stress. Vi vil måle urin F2-isoprostan metabolitter (klasse III: iPF2α-III, og 2,3-dinor iPF-2alpha-III, klasse VI: iPF-2alpha-VI og 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , urinkreatinin og serum- og uringlutamat, a-keto-glutarat, NADH, koenzym A-nivåer hos alle behandlede deltakere og friske kontroller ved screening/baseline, måned 1 og måned 6. Vi vil sammenligne biomarkørendringene på forskjellige tidspunkter mellom gruppe 1, 2 og 3.

For sikkerhetsovervåking: samtidige medisiner, vitale tegn, vekt, fysisk undersøkelse og sikkerhetslaboratorier (CBC, CMP, Lipid Profile, GGT, LFT og graviditetstesting for seksuelt aktive kvinner med fruktbar potensial) vil bli målt ved screening/baseline, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder. Bivirkninger vil bli overvåket kontinuerlig gjennom hele studien, som beskrevet i avsnitt 5.1.

Den primære statistiske analysen er helningen til den reviderte ALS funksjonelle vurderingsskalaen (ALSFRS-R) under behandling sammenlignet med forbehandling. Helning før behandling for hver deltaker vil bli estimert som følger: (48-registrering ALSFRS-R)/måneder siden symptomdebut. Denne ofte brukte "pre-slope"-metoden er enkel og rimelig, og kan forutsi sykdomsprogresjon samt mer kompliserte og kostbare verktøy, i hvert fall for perioder på mindre enn 1 år.