A triheptanoin kísérleti kísérlete amiotrófiás laterális szklerózisban (PALS) szenvedők számára

Ez egy nyílt elnevezésű, prospektív kohorsz vizsgálat 10 ALS-ben (PALS) szenvedő emberrel a Duke ALS Clinicről. Az első 5 beiratkozott PALS (1. csoport) az első hónapban standard ALS-kezelésben, majd a következő 5 hónapban standard ellátásban és triheptanoinban részesül. A következő 5 beiratkozott PALS (2. csoport) 6 hónapig standard ALS-kezelésben és triheptanoin kezelésben részesül (1. ábra). Minden 1. és 2. csoportba tartozó PALS, aki elvégzi ezt a 6 hónapos vizsgálatot, további 12 hónapra meghosszabbítható a Triheptanoin-kezelés. A PALS-en kívül 5 egészséges kontrollt is beírnak (3. csoport), akik nem szenvednek ALS-ben vagy más neurodegeneratív betegségben. Ezek a résztvevők semmilyen kezelésben nem részesülnek; az egyetlen eredménymérés, amit elvégeznek, a szérum és vizelet biomarker-tesztje a szűrés/kiindulási állapot, az 1. és a 6. hónapban.

Az egyik csoportban a triheptanoin-kezelés elhalasztásának oka az, hogy az MR-spektroszkópiában különbségeket kell keresni a kezeléssel kapcsolatban az 1 hónapos időpontban. A triheptanoin céldózisa ebben a vizsgálatban 1 g/kg/nap. Ezt a céldózist azért választották, mert biztonságos és tolerálható volt, és megváltoztatta az agy MR-spektroszkópiáját Huntington-kórban szenvedő betegeknél. A résztvevők ezt az adagot a következőképpen csökkentik: kezdje 0,25 g/ttkg/nap 1 hétig, majd 0,5 g/ttkg/nap 1 hétig, majd 1 g/ttkg/nap adagot vegyen be, és maradjon ezen az adagon a kezelés időtartama alatt. a tanulmány. A triheptanoint szájon át, étkezés közben vagy gyomorszondán keresztül kell beadni, három részre osztva (reggeli, ebéd és vacsora). Ha úgy tűnik, hogy az 1. hét után egy résztvevő nem tolerálja a jelenlegi adagját, azt napi 0,25 g/kg-mal csökkentjük. Ha nem tolerálják a 0,25 g/ttkg/nap kezdő adagot, a kezelést leállítják. Egy dietetikus minden hónapban felveszi a kapcsolatot minden résztvevővel, akár személyesen, akár telefonon, hogy megpróbálja maximalizálni a megfelelést.

Az elsődleges eredménymérő az ALSFRS-R pontszám, amelyet havonta kapnak az összes kezelt résztvevő esetében (személyesen a szűréskor/alapállapotban, az 1. hónapban, a 3. és a 6. hónapban; telefonon a 2., 4. és 5. hónapban). Ezt az intézkedést telefonon is megkapjuk a hosszabbítás 6. és 12. hónapjában. Az 1. és 2. csoportba tartozó összes beiratkozott PALS esetében összehasonlítjuk az ALSFRS-R progressziójának meredekségét a felvétel előtt az ALSFRS-R progresszió meredekségével a vizsgálat során. Az ALSFRS-R egy gyorsan beadható (5 perces) ordinális értékelési skála (0-4-ig), amelyet arra használnak, hogy meghatározzák a betegek képességét és függetlenségét 13 funkcionális tevékenységben. Mind a 13 tevékenység releváns az ALS-ben. A kezdeti érvényességet az ALS-betegeknél úgy állapították meg, hogy dokumentálták, hogy az ALSFRS-R pontszámokban bekövetkezett változásuk, amely korrelált az erősség időbeli változásával, szorosan összefügg az életminőség mérésével és a túlélés előrejelzésével. A teszt-újrateszt megbízhatósága mind a 13 elemtevékenység esetében nagyobb, mint 0,88. Az ALSFRS-R lineárisan csökken az idő múlásával széles tartományban az ALS során. A minimális klinikailag szignifikáns változás ezen a skálán 20%-os. A mérés telefonon keresztül megbízhatóan elvégezhető.

A másodlagos kimenetelű intézkedések a következők:

MR spektroszkópia A motoros kéreg NAA/Cr arányát a szűrés/alapvonal és 1 hónapos időpontokban mérjük. Ez az érték idővel csökken az ALS-ben szenvedő betegeknél. Ez az intézkedés reagálhat a kezelésre; kimutatták, hogy 3 hét alatt javult az ALS-ben szenvedő betegeknél, akik riluzolt kaptak, egy olyan csoporthoz képest, amely nem részesült ebben a kezelésben. Összehasonlítjuk az 1. csoportban az 1 hónap alatt bekövetkezett MR-spektroszkópiai változásokat a 2. csoportban az 1 hónap alatti MR-spektroszkópia változásaival.

A szérum és vizelet biomarker panelt a szűrés/alapvonal, 1 hónapos és 6 hónapos időpontokban veszik, és folyadékkromatográfiával/tandem tömegspektrometriával elemzik. A laboratóriumi, patológiai és epidemiológiai bizonyítékok egyértelműen alátámasztják azt a hipotézist, hogy az oxidatív stressz központi szerepet játszik az ALS patogén folyamatában, különösen a genetikailag fogékony egyénekben. Az oxidatív stressz biomarkerei a cerebrospinális folyadékban, a plazmában és a vizeletben megemelkednek, ami arra utal, hogy a kóros oxidatív stressz a központi idegrendszeren kívül keletkezik. A lipid-peroxidáció nagysága, az arachidonsav nem enzimatikus oxidációs termékeiként mérve, az F2-izoprosztánok a legnyilvánvalóbb oxidatív stressz marker. Mérjük a vizelet F2-izoprosztán metabolitjait (III. osztály: iPF2α-III és 2,3-dinor iPF-2alpha-III, VI. osztály: iPF-2alpha-VI és 8,12-izo-iPF-2alpha-VI) , vizelet kreatinin, valamint szérum és vizelet glutamát, a-keto-glutarát, NADH, koenzim A szintek minden kezelt résztvevőben és egészséges kontrollokban a szűrés/alapvonal, 1. és 6. hónap időpontjában. Összehasonlítjuk a biomarkerek változásait különböző időpontokban az 1., 2. és 3. csoportban.

A biztonsági ellenőrzés érdekében: a szűréskor/alapvonalon mérik az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, az életjeleket, a testsúlyt, a fizikális vizsgálatot és a biztonsági laboratóriumokat (CBC, CMP, lipidprofil, GGT, LFT és terhességi tesztek szexuálisan aktív, fogamzóképes nőknél), 1 havi, 3 hónapos és 6 hónapos időpontok. A nemkívánatos eseményeket az 5.1. szakaszban leírtak szerint a vizsgálat során folyamatosan monitorozni kell.

Az elsődleges statisztikai elemzés a felülvizsgált ALS funkcionális értékelési skála (ALSFRS-R) meredeksége a kezelés során az előkezeléshez képest. A kezelés előtti lejtést minden résztvevő esetében a következőképpen becsüljük meg: (48 beiratkozási ALSFRS-R)/hónap a tünetek megjelenése óta. Ez a gyakran használt "pre-slope" módszer egyszerű és olcsó, és képes előre jelezni a betegség progresszióját, valamint bonyolultabb és drágább eszközöket, legalább 1 évnél rövidebb időszakokra.