Una prova pilota di triheptanoin per le persone con sclerosi laterale amiotrofica (PALS)

Questo è uno studio di coorte prospettico in aperto su 10 persone con SLA (PALS) della Duke ALS Clinic. I primi 5 PALS iscritti (Gruppo 1) riceveranno cure standard per la SLA per il primo mese, quindi cure standard più trieptanoina per i successivi 5 mesi. I successivi 5 PALS iscritti (Gruppo 2) riceveranno cure standard per la SLA più trieptanoina per 6 mesi (Figura 1). Tutti i PALS del gruppo 1 e del gruppo 2 che completano questo studio di 6 mesi avranno un'opzione per l'estensione del trattamento con trieptanoina per altri 12 mesi. Oltre ai PALS, saranno arruolati anche 5 controlli sani (Gruppo 3), persone che non hanno SLA o altre malattie neurodegenerative). Questi partecipanti non riceveranno alcun trattamento; l'unica misura di esito che completeranno è il test dei biomarcatori sierici e urinari allo screening/basale, mese 1 e mese 6.

La logica per ritardare il trattamento con trieptanoina in un gruppo è cercare le differenze nella spettroscopia RM correlata al trattamento al punto temporale di 1 mese. La dose target di trieptanoina per questo studio è di 1 g/kg/giorno. Questa dose target è stata selezionata perché era sicura e tollerabile e alterava la spettroscopia RM cerebrale nei pazienti con malattia di Huntington. I partecipanti diminuiranno gradualmente fino a questa dose come segue: iniziare a 0,25 g/kg/die per 1 settimana, quindi assumere 0,5 g/kg/die per 1 settimana, quindi assumere 1 g/kg/die e continuare con questa dose per la durata di lo studio. La trieptanoina verrà somministrata per via orale con il cibo o tramite tubo gastrostomico in 3 dosi divise (colazione, pranzo e cena). Se in qualsiasi momento dopo la settimana 1 un partecipante non sembra tollerare la dose attuale, sarà ridotta di 0,25 g/kg/die. Se non possono tollerare la dose iniziale di 0,25 g/kg/giorno, il trattamento verrà interrotto. Un dietologo si metterà in contatto con tutti i partecipanti ogni mese, di persona o per telefono, per cercare di massimizzare la compliance.

La misura dell'esito primario è il punteggio ALSFRS-R ottenuto mensilmente per tutti i partecipanti trattati (di persona allo screening/basale, mese 1, mese 3 e mese 6; via telefono ai mesi 2, 4 e 5). Otterremo anche questo provvedimento telefonicamente ai mesi 6 e 12 della proroga. Per tutti i PALS arruolati nei gruppi 1 e 2, confronteremo la pendenza della progressione dell'ALSFRS-R prima dell'arruolamento con la pendenza della progressione dell'ALSFRS-R durante lo studio. ALSFRS-R è una scala di valutazione ordinale (valutazioni 0-4) di rapida somministrazione (cinque minuti) utilizzata per determinare le valutazioni dei pazienti sulla loro capacità e indipendenza in 13 attività funzionali. Tutte le 13 attività sono rilevanti nella SLA. La validità iniziale è stata stabilita nei pazienti affetti da SLA documentando che il loro cambiamento nei punteggi ALSFRS-R, correlato al cambiamento della forza nel tempo, era strettamente associato alle misure della qualità della vita e alla sopravvivenza prevista. L'affidabilità test-retest è maggiore di 0,88 per tutte le 13 attività degli elementi. L'ALSFRS-R diminuisce linearmente nel tempo su un ampio intervallo durante il corso della SLA. Si dice che il cambiamento minimo clinicamente significativo in questa scala sia del 20%. La misura può essere condotta in modo affidabile per telefono.

Le misure di outcome secondari includono:

Spettroscopia RM Il rapporto NAA/Cr nella corteccia motoria sarà misurato allo screening/basale e ai punti temporali di 1 mese. Questa misura diminuisce nel tempo nei pazienti con SLA. Questa misura può rispondere al trattamento; è stato dimostrato che migliora nell'arco di 3 settimane nei pazienti con SLA trattati con riluzolo rispetto a un gruppo che non era in questo trattamento. Confronteremo i cambiamenti della spettroscopia RM nell'arco di 1 mese nel Gruppo 1 con i cambiamenti della spettroscopia RM nell'arco di 1 mese nel Gruppo 2.

Un pannello di biomarcatori di siero e urina sarà ottenuto allo screening / basale, punti temporali di 1 mese e 6 mesi e analizzato utilizzando cromatografia liquida / spettrometria di massa tandem. Le prove di laboratorio, patologiche ed epidemiologiche supportano chiaramente l'ipotesi che lo stress ossidativo sia centrale nel processo patogenetico della SLA, in particolare negli individui geneticamente suscettibili. I biomarcatori dello stress ossidativo nel liquido cerebrospinale, nel plasma e nelle urine sono elevati, suggerendo che lo stress ossidativo anormale è generato al di fuori del sistema nervoso centrale. L'entità della perossidazione lipidica, misurata come prodotti di ossidazione non enzimatica dell'acido arachidonico, F2-isoprostani, appare il più evidente indicatore di stress ossidativo. Misureremo i metaboliti dell'urina F2-isoprostano (classe III: iPF2α-III e 2,3-dinor iPF-2alpha-III, classe VI: iPF-2alpha-VI e 8,12-iso-iPF-2alpha-VI) , creatinina urinaria e glutammato sierico e urinario, a-cheto-glutarato, NADH, livelli di coenzima A in tutti i partecipanti trattati e controlli sani allo screening/basale, mese 1 e mese 6 punti temporali. Confronteremo i cambiamenti dei biomarcatori in momenti diversi tra i gruppi 1, 2 e 3.

Per il monitoraggio della sicurezza: farmaci concomitanti, segni vitali, peso, esami fisici e laboratori di sicurezza (CBC, CMP, profilo lipidico, GGT, LFT e test di gravidanza per donne sessualmente attive con potenziale fertile) saranno misurati allo screening/basale, 1 punti temporali mese, 3 mesi e 6 mesi. Gli eventi avversi saranno monitorati continuamente durante lo studio, come descritto nella Sezione 5.1.

L'analisi statistica primaria è la pendenza della scala di valutazione funzionale SLA rivista (ALSFRS-R) durante il trattamento rispetto al pre-trattamento. La pendenza pre-trattamento per ciascun partecipante sarà stimata come segue: (48-arruolamento ALSFRS-R)/mesi dall'insorgenza dei sintomi. Questo metodo "pre-slope" frequentemente utilizzato è semplice ed economico e può prevedere la progressione della malattia così come strumenti più complicati e costosi, almeno per periodi inferiori a 1 anno.