Pilotní studie triheptanoinu pro lidi s amyotrofickou laterální sklerózou (PALS)

Toto je otevřená, prospektivní kohortová studie 10 lidí s ALS (PALS) z kliniky Duke ALS. Prvních 5 zapsaných PALS (skupina 1) obdrží standardní ALS péči po dobu prvního měsíce, poté standardní péči plus Triheptanoin dalších 5 měsíců. Dalších 5 zařazených PALS (skupina 2) bude dostávat standardní péči o ALS plus Triheptanoin po dobu 6 měsíců (obrázek 1). Všichni PALS skupiny 1 a skupiny 2, kteří dokončí tuto 6měsíční studii, budou mít možnost prodloužení léčby triheptanoinem o dalších 12 měsíců. Kromě PALS bude zařazeno také 5 zdravých kontrol (skupina 3), lidé, kteří nemají ALS ani jiné neurodegenerativní onemocnění). Tito účastníci nebudou léčeni; jediným výstupním měřením, které dokončí, je testování biomarkerů v séru a moči při screeningu/výchozím stavu, 1. a 6. měsíc.

Důvodem pro odložení léčby triheptanoinem v jedné skupině je hledání rozdílů v MR spektroskopii související s léčbou v časovém bodě 1 měsíce. Cílová dávka triheptanoinu pro tuto studii je 1 g/kg/den. Tato cílová dávka byla vybrána, protože byla bezpečná a tolerovatelná a změnila mozkovou MR spektroskopii u pacientů s Huntingtonovou chorobou. Účastníci se budou snižovat na tuto dávku následovně: začněte na 0,25 g/kg/den po dobu 1 týdne, poté užívejte 0,5 g/kg/den po dobu 1 týdne, poté užívejte 1 g/kg/den a na této dávce setrvají po dobu studie. Triheptanoin bude podáván perorálně s jídlem nebo gastrostomickou sondou ve 3 rozdělených dávkách (snídaně, oběd a večeře). Pokud se kdykoli po týdnu 1 bude zdát, že účastník netoleruje svou současnou dávku, bude snížena o 0,25 g/kg/den. Pokud nebudou tolerovat úvodní dávku 0,25 g/kg/den, léčba bude ukončena. Dietolog naváže každý měsíc kontakt se všemi účastníky, buď osobně, nebo telefonicky, aby se pokusil maximalizovat dodržování.

Primárním měřítkem výsledku je skóre ALSFRS-R získané měsíčně pro všechny léčené účastníky (osobně při screeningu/výchozím stavu, měsíc 1, měsíc 3 a měsíc 6; telefonicky ve 2., 4. a 5. měsíci). Toto opatření získáme také telefonicky v 6. a 12. měsíci prodloužení. U všech zařazených PALS ve skupinách 1 a 2 porovnáme sklon progrese ALSFRS-R před zařazením do studie se sklonem progrese ALSFRS-R během studie. ALSFRS-R je rychle spravovaná (pětiminutová) ordinální hodnotící stupnice (hodnocení 0-4) používaná k určení hodnocení pacientů ohledně jejich schopností a nezávislosti ve 13 funkčních činnostech. Všech 13 aktivit je relevantních v ALS. Počáteční validita byla stanovena u pacientů s ALS dokumentováním, že jejich změna ve skóre ALSFRS-R, která korelovala se změnou síly v průběhu času, byla úzce spojena s měřením kvality života a předpovědí přežití. Spolehlivost testu a opakovaného testu je větší než 0,88 pro všech 13 aktivit položek. ALSFRS-R klesá lineárně s časem v širokém rozmezí v průběhu ALS. Minimální klinicky významná změna v této škále je údajně 20 %. Měření lze spolehlivě provést po telefonu.

Sekundární výsledná opatření zahrnují:

MR spektroskopie Poměr NAA/Cr v motorické kůře bude měřen při screeningu/základní linii a po 1 měsíci. Tato míra u pacientů s ALS časem klesá. Toto opatření může reagovat na léčbu; bylo prokázáno, že došlo ke zlepšení během 3 týdnů u pacientů s ALS na riluzolu ve srovnání se skupinou, která tuto léčbu neužívala. Porovnáme změny MR spektroskopie za 1 měsíc ve skupině 1 se změnami MR spektroskopie za 1 měsíc ve skupině 2.

Panel biomarkerů séra a moči bude získán ve screeningu/základním stavu, 1 měsíc a 6 měsíců a analyzován pomocí kapalinové chromatografie/tandemové hmotnostní spektrometrie. Laboratorní, patologické a epidemiologické důkazy jasně podporují hypotézu, že oxidační stres je ústředním prvkem patogenního procesu ALS, zejména u geneticky citlivých jedinců. Biomarkery oxidačního stresu v mozkomíšním moku, plazmě a moči jsou zvýšené, což naznačuje, že abnormální oxidační stres vzniká mimo centrální nervový systém. Velikost peroxidace lipidů, měřená jako neenzymatické oxidační produkty kyseliny arachidonové, F2-isoprostany, se jeví jako nejzřetelnější marker oxidačního stresu. Budeme měřit metabolity F2-isoprostanu v moči (třída III: iPF2α-III a 2,3-dinor iPF-2alfa-III, třída VI: iPF-2alfa-VI a 8,12-iso-iPF-2alfa-VI) kreatinin v moči a glutamát v séru a moči, a-keto-glutarát, NADH, hladiny koenzymu A u všech léčených účastníků a zdravých kontrol při screeningu/výchozím stavu, v 1. a 6. měsíci v časových bodech. Porovnáme změny biomarkerů v různých časových bodech mezi skupinami 1, 2 a 3.

Pro monitorování bezpečnosti: souběžně podávané léky, vitální funkce, hmotnost, fyzikální vyšetření a bezpečnostní laboratoře (CBC, CMP, lipidový profil, GGT, LFT a těhotenské testy pro sexuálně aktivní ženy s potenciálem otěhotnět) budou měřeny při screeningu/výchozím stavu, 1 měsíční, 3měsíční a 6měsíční časové body. Nežádoucí účinky budou během studie nepřetržitě monitorovány, jak je popsáno v části 5.1.

Primární statistickou analýzou je sklon revidované škály funkčního hodnocení ALS (ALSFRS-R) během léčby ve srovnání s před léčbou. Sklon před léčbou pro každého účastníka bude odhadnut následovně: (48 zápisů ALSFRS-R)/měsíce od nástupu symptomů. Tato často používaná „pre-slope“ metoda je jednoduchá a nenákladná a dokáže předvídat progresi onemocnění stejně jako složitější a dražší nástroje, alespoň na období kratší než 1 rok.