Atezolizumab 和 Cobimetinib 或 Idasanutlin 在 IV 期或不可切除的复发性雌激素受体阳性乳腺癌参与者中的应用

• 签署并注明日期的书面知情同意书。
• 受试者年满 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。

• 临床 IV 期浸润性乳腺癌或浸润性乳腺癌不可切除的局部区域复发，即：

  • 根据 ASCO 指南（通过 IHC 或 FISH），IHC 确定 ER/PR 阳性（> 1% 细胞）和 HER2 阴性
  • 以前接触过芳香酶抑制剂 (AI) 或选择性雌激素受体调节剂/下调剂（SERM；SERD）+ CDK4/6 抑制剂
  • 化疗的合适人选
  • 在进入研究时适合活检

• 足够的器官功能包括：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9/g/dL（可能已输血）
  • 血清总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 × ULN）
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault (CG) 方程计算的估计肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  • 促甲状腺激素 (TSH) ≤ 1 x ULN
  • 淀粉酶 ≤ 1 x ULN
  • 脂肪酶 ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1.5 x ULN
  • LVEF（回波）≥ LLN（仅 Cobi 臂）
• 有生育能力的女性患者必须同意使用至少两种可接受的避孕方法，从第一次试验治疗给药前 15 天到研究参与者最后一次服用研究药物后至少 5 个月，每年失败率 < 1%。 详见附录 C。

注：有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育或绝经后（即未绝经）的女性。 患者未进行过双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术；或在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月）。 55 岁以下女性的绝经后状态应通过血清促卵泡激素 (FSH) 水平在绝经后妇女的实验室参考范围内进行确认。

• 无法用英语读/写的患者有资格参与整个研究，但不会在整个试验期间参与患者报告的结果问卷
• 允许重新招募因治疗前筛选失败而停止研究的受试者（即未接受研究药物的同意患者）。 如果重新注册，则必须重新同意该主题。 只有在协议规定的时间之外执行的筛选程序必须重复。

排除标准：

• 先前使用抗 PD-L1 和抗 PD1 抗体、MEK 抑制剂或 MDM2 拮抗剂进行治疗。
• 转移性化疗不超过 3 线

• 没有同时进行抗癌治疗。 先前治疗所需的清除：

  • 内分泌治疗：无需清洗
  • 化疗：14天
  • 大手术：14天（前提是伤口愈合良好）
  • 辐射：7天
  • 研究/生物疗法（半衰期≤ 40 小时）：14 天
  • 研究/生物疗法（半衰期 > 40 小时）：28 天

  • 使用皮质类固醇或免疫抑制药物是排除性的，但在没有活动性自身免疫性疾病的情况下除外：

    • 允许受试者使用全身吸收最小的皮质类固醇（例如 局部、眼部、关节内、鼻内和吸入）；
    • 允许使用生理剂量≤10 mg/天的强的松或等效剂量的全身性皮质类固醇；
    • 允许肾上腺替代类固醇剂量，包括剂量 > 10 mg/天的强的松；
    • 一个简短（少于 3 周）的皮质类固醇疗程用于预防（例如 针对造影剂过敏的 CT 扫描术前用药）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如 由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）是允许的。
• 过去 5 年内既往患过除乳腺癌以外的恶性疾病，皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或被认为已治愈的低风险癌症除外（即 在研究药物首次给药前至少 2 年达到完全缓解，并且在接受研究治疗时不需要额外治疗）。

• 所有患有脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外：

  • 已接受局部治疗且在入组前至少 2 周临床稳定的脑转移瘤
  • 无颅内或脊髓出血病史
  • 没有中期 CNS 疾病进展的证据
  • 转移至中脑、脑桥和延髓
  • 没有与疾病脑部定位相关的持续神经系统症状（脑转移瘤治疗后遗症是可以接受的。
  • 受试者必须停用类固醇或稳定或减少剂量 ≤ 10 mg 每日泼尼松（或等效物）
• 任何器官移植的收据，包括同种异体干细胞移植。

• 严重的急性或慢性感染包括：

  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测呈阳性的已知病史。
  • 活动性肺结核
  • 乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原（和/或核心抗体）和/或确认性丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 的阳性检测（如果抗 HCV 抗体检测呈阳性）。

• 接受免疫刺激剂时有合理的临床显着恶化可能性的活动性自身免疫性疾病：

  • 不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
  • 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤ 10 mg 或每天 10 mg 等效泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者符合条件。
  • 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）施用类固醇是可接受的。
• 有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或处理的间质性肺病。
• 未控制的哮喘[定义为在开始研究治疗之前的 28 天内具有 3 种或更多以下哮喘部分控制的特征：日间症状每周超过两次、任何活动受限、任何夜间症状/觉醒、需要缓解/救援吸入器每周超过两次，或已知肺功能（PEF 或 FEV1），但未使用支气管扩张剂< 80% 预计值或个人最佳值（如果已知）]。
• 目前有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > II 级），需要治疗的不稳定心律失常（例如 药物或起搏器）、不稳定型心绞痛（例如 新的、恶化的或持续的胸部不适），或不受控制的高血压（收缩压 > 160 毫米汞柱或舒张压 > 100 毫米汞柱）。 或在研究药物首次给药前 6 个月（180 天）内发生以下任何情况：心肌梗塞、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 （允许使用抗高血压药物来控制血压。）
• 同时使用未经许可的药物（参见禁用药物清单）以及具有强效或中效 CYP3A4 酶诱导剂或抑制剂的食物或补充剂进行治疗。 必须在第 1 周期/研究治疗的第 1 天前至少 7 天停用上述任何一项。
• 需要使用口服维生素 K 拮抗剂（例如香豆素（华法林））进行抗凝治疗。 允许使用低剂量抗凝剂来维持中心静脉通路装置的通畅性或预防深静脉血栓形成或肺栓塞。 允许使用低分子量肝素进行治疗，前提是患者能够在活检程序之前安全地中断它。
• 与先前治疗相关的持续毒性尚未降至 1 级 [美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准 (NCI CTCAE) 5.0 版]；但是，≤ 2 级的脱发和感觉神经病变是可以接受的，并且允许 ≤ 2 级的非血液学毒性在医疗管理下得到很好的控制（例如：镁替代品可以很好地控制低镁血症）。
• 已知对单克隆抗体的严重（≥ 3 级 NCI-CTCAE）超敏反应，或过敏反应史。
• 禁止在研究药物首次给药后 28 天内以及在试验期间接种疫苗，灭活疫苗（例如灭活流感疫苗）除外。
• 怀孕或哺乳期女性。
• 已知当前酗酒或吸毒
• 非自愿监禁的囚犯或受试者。
• 已知的精神疾病、社会环境或其他由患者的研究医师合理判断为不可接受地增加参与研究的风险的医疗状况；或禁止理解或提供知情同意或预期遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究要求。

• 已知的眼部毒性风险因素，包括以下任何一项（仅限 Cobi 手臂）：

  • 方案登记后 6 个月内出现浆液性视网膜病变
  • 方案登记后 6 个月内存在视网膜静脉阻塞 (RVO)