Atezolizumabe e Cobimetinibe ou Idasanutlina em Participantes com Câncer de Mama Positivo para Receptor de Estrogênio Recorrente Irressecável ou Estágio IV

• Consentimento informado por escrito assinado e datado.
• Sujeitos ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• Carcinoma mamário invasivo em estágio clínico IV ou recorrência locorregional irressecável de carcinoma mamário invasivo que é:

  • ER/PR-positivo (> 1% de células) por IHC e HER2 negativo de acordo com as diretrizes da ASCO (por IHC ou FISH)
  • Anteriormente exposto a um inibidor de aromatase (AI) ou um modulador/redutor seletivo de receptor de estrogênio (SERM; SERD) + um inibidor de CDK4/6
  • Candidatos adequados para quimioterapia
  • Passível de biópsia no momento da entrada no estudo

• Função adequada dos órgãos, incluindo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9/g/dL (pode ter sido transfundido)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault (CG)
  • Hormônio estimulante da tireoide (TSH) ≤ 1 x LSN
  • Amilase ≤ 1 x LSN
  • Lipase ≤ 1 x LSN
  • CPK ≤ 1,5 x LSN
  • LVEF (eco) ≥ LLN (somente braço Cobi)
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos dois métodos de contracepção aceitáveis ​​com uma taxa de falha < 1% ao ano de 15 dias antes da administração do primeiro tratamento experimental até pelo menos 5 meses após a dose final dos medicamentos do estudo do participante do estudo. Consulte o apêndice C para obter detalhes.

Nota: Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas (i.e. paciente não fez laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa; ou não foi amenorréica por 12 meses sem uma causa médica alternativa). O estado pós-menopausa em mulheres com menos de 55 anos de idade deve ser confirmado com um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas.

• Os pacientes incapazes de ler/escrever em inglês são elegíveis para participar do estudo geral, mas não participarão dos questionários de resultados relatados pelo paciente durante o estudo
• É permitida a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo como uma falha na triagem pré-tratamento (ou seja, um paciente consentido que não recebeu os medicamentos do estudo). Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido. Somente os procedimentos de triagem realizados fora do tempo especificado pelo protocolo devem ser repetidos.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com anticorpos anti-PD-L1 e anti-PD1, inibidores de MEK ou antagonistas de MDM2.
• Não mais do que 3 linhas de quimioterapia no cenário metastático

• Nenhuma terapia anticancerígena concomitante. Eliminação necessária da terapia anterior:

  • Terapia endócrina: não requer wash-out
  • Quimioterapia: 14 dias
  • Cirurgia de grande porte: 14 dias (desde que a cicatrização da ferida seja adequada)
  • Radiação: 7 dias
  • Terapia Investigacional/Biológica (meia-vida ≤ 40 horas): 14 dias
  • Terapia Investigacional/Biológica (meia-vida > 40 horas): 28 dias

  • O uso de corticosteroides ou medicação imunossupressora é excludente, exceto o seguinte na ausência de doença autoimune ativa:

    • Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides com absorção sistêmica mínima (por exemplo, tópico, ocular, intra-articular, intranasal e inalatório);
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos;
    • Doses de esteroides de reposição adrenal, incluindo doses > 10 mg de prednisona por dia, são permitidas;
    • Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteróides para profilaxia (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada contra alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitida.
• Doença maligna anterior, exceto câncer de mama, nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma cervical in situ ou cânceres de baixo risco considerados tratados curativamente (ou seja, remissão completa alcançada pelo menos 2 anos antes da primeira dose dos medicamentos do estudo E terapia adicional não necessária durante o tratamento do estudo).

• Todos os indivíduos com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

  • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou medular
  • Nenhuma evidência de progressão interina da doença do SNC
  • Metástase para o mesencéfalo, ponte e medula
  • Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados com a localização cerebral da doença (as sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis.
  • Os indivíduos devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente)
• Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • tuberculose ativa
  • Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (e/ou anticorpo central) e/ou RNA confirmatório do vírus da hepatite C (HCV) (se o anticorpo anti-HCV for positivo).

• Doença autoimune ativa com possibilidade razoável de deterioração clinicamente significativa ao receber um agente imunoestimulante:

  • Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
  • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia.
  • A administração de esteroides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável.
• Doença pulmonar intersticial sintomática ou que pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
• Asma não controlada [definida como tendo 3 ou mais das seguintes características de asma parcialmente controlada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo: sintomas diurnos mais de duas vezes por semana, qualquer limitação de atividades, quaisquer sintomas noturnos/despertar, necessidade de alívio/resgate inalador mais de duas vezes por semana, ou função pulmonar conhecida (PFE ou VEF1) sem administração de broncodilatador < 80% do previsto ou melhor pessoal (se conhecido)].
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual (New York Heart Association > classe II), arritmia cardíaca instável que requer terapia (p. medicação ou marca-passo), angina instável (p. desconforto torácico novo, piora ou persistente) ou hipertensão não controlada (sistólica > 160 mmHg ou diastólica > 100 mmHg). Ou qualquer um dos seguintes ocorridos dentro de 6 meses (180 dias) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo: infarto do miocárdio, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. (É permitido o uso de medicação anti-hipertensiva para controlar a pressão arterial.)
• Tratamento concomitante com um medicamento não permitido (consulte a lista de medicamentos proibidos), bem como alimentos ou suplementos que sejam indutores ou inibidores fortes ou moderados da enzima CYP3A4. Qualquer um dos itens acima deve ser descontinuado pelo menos 7 dias antes do Ciclo 1/Dia 1 do tratamento do estudo.
• Exigência de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K, como Coumadin (varfarina). São permitidos anticoagulantes de baixa dosagem para a manutenção da patência em um dispositivo de acesso venoso central ou para a prevenção de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido desde que os pacientes possam interrompê-lo com segurança antes dos procedimentos de biópsia.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior que não foi reduzida para Grau 1 [Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) versão 5.0]; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 são aceitáveis ​​e toxicidades não hematológicas de Grau ≤ 2 bem controladas com tratamento médico são permitidas (por exemplo: hipomagnesemia bem controlada com reposição de magnésio).
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE) a anticorpos monoclonais ou história de anafilaxia.
• A vacinação dentro de 28 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacina inativada contra influenza).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Abuso atual conhecido de álcool ou drogas
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
• Condição psiquiátrica conhecida, circunstância social ou outra condição médica razoavelmente julgada pelo médico do estudo do paciente como aumentando inaceitavelmente o risco de participação no estudo; ou proibir a compreensão ou prestação de consentimento informado ou cumprimento antecipado de consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

• Fatores de risco conhecidos para toxicidade ocular, consistindo em qualquer um dos seguintes (somente braço Cobi):

  • presença de retinopatia serosa dentro de 6 meses da inscrição no protocolo
  • presença de oclusão da veia retiniana (RVO) dentro de 6 meses da inscrição no protocolo