Atezolizumab og Cobimetinib eller Idasanutlin hos deltagere med trin IV eller uoperabel tilbagevendende østrogenreceptor positiv brystkræft

• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
• Forsøgspersoner ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

• Klinisk stadium IV invasivt brystcarcinom eller ikke-operabelt lokoregionalt tilbagefald af invasivt brystcarcinom, dvs.

  • ER/PR-positiv (> 1 % celler) af IHC og HER2 negativ i henhold til ASCO-retningslinjer (af IHC eller FISH)
  • Tidligere udsat for en aromatasehæmmer (AI) eller en selektiv østrogen-receptor modulator/nedregulator (SERM; SERD) + en CDK4/6 hæmmer
  • Passende kandidater til kemoterapi
  • Mulig for biopsi på tidspunktet for studiestart

• Tilstrækkelig organfunktion, herunder:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥ 100 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9/g/dL (kan være blevet transfunderet)
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault (CG) ligningen
  • Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amylase ≤ 1 x ULN
  • Lipase ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (ekko) ≥ LLN (kun Cobi-arm)
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge mindst to acceptabel præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året fra 15 dage før indgivelse af første forsøgsbehandling indtil mindst 5 måneder efter forsøgsdeltagerens sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Se appendiks C for detaljer.

Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (dvs. patienten ikke har haft en bilateral tubal ligering, en bilateral oophorektomi eller en komplet hysterektomi; eller ikke har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag). Postmenopausal status hos kvinder under 55 år bør bekræftes med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder.

• Patienter, der ikke er i stand til at læse/skrive på engelsk, er berettigede til at deltage i den samlede undersøgelse, men vil ikke deltage i spørgeskemaerne med patientrapporteret udfald under hele forsøget
• Gentilmelding af et forsøgsperson, der har afbrudt undersøgelsen som en skærmsvigt før behandling (dvs. en patient, der har givet samtykke, som ikke har modtaget undersøgelsesmedicin) er tilladt. Hvis man gentilmelder sig, skal forsøgspersonen give sit samtykke igen. Kun de screeningsprocedurer, der udføres uden for protokolspecificeret timing, må gentages.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med anti-PD-L1 og anti-PD1 antistoffer, MEK-hæmmere eller MDM2-antagonister.
• Ikke mere end 3 linjer kemoterapi i metastaserende omgivelser

• Ingen samtidig kræftbehandling. Nødvendig udvaskning fra tidligere behandling:

  • Endokrin terapi: ingen påkrævet udvaskning
  • Kemoterapi: 14 dage
  • Større operation: 14 dage (forudsat at sårheling er tilstrækkelig)
  • Stråling: 7 dage
  • Udrednings-/biologisk terapi (halveringstid ≤ 40 timer): 14 dage
  • Udrednings-/biologisk terapi (halveringstid > 40 timer): 28 dage

  • Brug af kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin er udelukkende, bortset fra følgende i fravær af aktiv autoimmun sygdom:

    • Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge kortikosteroider med minimal systemisk absorption (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhaleret);
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende er tilladt;
    • Adrenal erstatningssteroiddoser inklusive doser > 10 mg dagligt prednison er tilladt;
    • En kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. CT-scanning præmedicinering mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt.
• Tidligere ondartet sygdom, bortset fra brystkræft inden for de sidste 5 år, med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom i huden, cervixcarcinom in situ eller lavrisikokræftformer, der anses for at være helbredende behandlet (dvs. fuldstændig remission opnået mindst 2 år før første dosis af undersøgelseslægemidler OG yderligere behandling, der ikke er påkrævet, mens du modtager undersøgelsesbehandling).

• Alle forsøgspersoner med hjernemetastaser, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

  • Hjernemetastaser, der er blevet behandlet lokalt og er klinisk stabile i mindst 2 uger før indskrivning
  • Ingen historie med intrakraniel eller rygmarvsblødning
  • Ingen tegn på midlertidig CNS-sygdomsprogression
  • Metastase til mellemhjernen, pons og medulla
  • Ingen vedvarende neurologiske symptomer, der er relateret til hjernens lokalisering af sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​hjernemetastaserne, er acceptable.
  • Forsøgspersoner skal enten være steroidfri eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende)
• Modtagelse af enhver organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.

• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

  • Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
  • Aktiv tuberkulose
  • Positiv test for hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (og/eller kerneantistof) og/eller bekræftende hepatitis C virus (HCV) RNA (hvis anti-HCV antistof testede positivt).

• Aktiv autoimmun sygdom med rimelig mulighed for klinisk signifikant forværring ved modtagelse af et immunstimulerende middel:

  • Personer med type 1-diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
  • Forsøgspersoner, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med henblik på hormonel erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalent prednison pr. dag.
  • Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel.
• Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk, eller som kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.
• Ukontrolleret astma [defineret som at have 3 eller flere af følgende træk ved delvist kontrolleret astma inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Dagtidssymptomer mere end to gange om ugen, enhver begrænsning af aktiviteter, eventuelle natlige symptomer/opvågnen, behov for lindring/redning inhalator mere end to gange om ugen, eller kendt lungefunktion (PEF eller FEV1) uden administration af en bronkodilatator, der er < 80 % forudsagt eller personlig bedste (hvis kendt)].
• Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association > klasse II), ustabil hjertearytmi, der kræver behandling (f.eks. medicin eller pacemaker), ustabil angina (f.eks. nye, forværrede eller vedvarende ubehag i brystet) eller ukontrolleret hypertension (systolisk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg). Eller et af følgende, der forekommer inden for 6 måneder (180 dage) før første dosis af undersøgelseslægemidler: Myokardieinfarkt, koronar/perifer arterie bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald. (Brug af antihypertensiv medicin til at kontrollere blodtrykket er tilladt.)
• Samtidig behandling med et ikke-tilladt lægemiddel (se listen over forbudte lægemidler) samt fødevarer eller kosttilskud, der er stærke eller moderate CYP3A4-enzyminducere eller -hæmmere. Enhver af ovenstående skal seponeres mindst 7 dage før cyklus 1/dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Behov for antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister såsom Coumadin (warfarin). Lavdosis antikoagulantia til opretholdelse af åbenhed i en central veneadgangsanordning eller forebyggelse af dyb venetrombose eller lungeemboli er tilladt. Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin er tilladt, forudsat at patienter sikkert er i stand til at afbryde det før biopsiprocedurer.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling, som ikke er reduceret til grad 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0]; dog er alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤ 2 acceptable, og Grad ≤ 2 ikke-hæmatologisk toksicitet velkontrolleret med medicinsk behandling er tilladt (f.eks.: hypomagnesæmi velkontrolleret med magnesiumerstatning).
• Kendt alvorlige (grad ≥ 3 NCI-CTCAE) overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller anafylaksi i anamnesen.
• Vaccination inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidler og under forsøg er forbudt, undtagen for administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiveret influenzavaccine).
• Gravide eller ammende kvinder.
• Kendt aktuelt alkohol- eller stofmisbrug
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.
• Kendt psykiatrisk tilstand, social omstændighed eller anden medicinsk tilstand, som med rimelighed vurderes af patientens undersøgelseslæge til uacceptabelt at øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse; eller at forbyde forståelse eller afgivelse af informeret samtykke eller forventet overholdelse af planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelseskrav.

• Kendte risikofaktorer for okulær toksicitet, bestående af en eller flere af følgende (kun Cobi-armen):

  • tilstedeværelse af serøs retinopati inden for 6 måneder efter protokolregistrering
  • tilstedeværelse af retinal veneokklusion (RVO) inden for 6 måneder efter protokolregistrering