Atetsolitsumabi ja kobimetinibi tai idasanutliini potilailla, joilla on vaihe IV tai ei-leikkauksellinen uusiutuva estrogeenireseptoripositiivinen rintasyöpä

• Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus.
• Tutkittavat ≥ 18-vuotiaat.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

• Kliinisen vaiheen IV invasiivinen rintasyöpä tai invasiivisen rintasyövän ei-leikkauksellinen lokoregionaalinen uusiutuminen, joka on:

  • ER/PR-positiivinen (> 1 % soluja) IHC:n mukaan ja HER2 negatiivinen ASCO:n ohjeiden mukaan (IHC tai FISH)
  • Aiemmin altistettu aromataasi-inhibiittorille (AI) tai selektiiviselle estrogeenireseptorin modulaattorille/alassäätelijälle (SERM; SERD) + CDK4/6-estäjälle
  • Sopivat ehdokkaat kemoterapiaan
  • Mahdollisuus ottaa biopsia tutkimukseen tulon yhteydessä

• Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobiini ≥ 9/g/dl (on saattanut olla verensiirrossa)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST/SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault (CG) -yhtälöllä laskettuna
  • Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amylaasi ≤ 1 x ULN
  • Lipaasi ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (kaiku) ≥ LLN (vain Cobi-käsivarsi)
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään vähintään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, joiden epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, 15 vuorokautta ennen ensimmäistä koehoitoa ja vähintään 5 kuukautta tutkimuksen osallistujan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Katso lisätietoja liitteestä C.

Huomautus: Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään naisiksi, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia (ts. potilaalle ei ole tehty molemminpuolista munanjohtimien ligaatiota, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai täydellistä kohdunpoistoa; tai hänellä ei ole ollut amenorreaa 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Alle 55-vuotiaiden naisten postmenopausaalinen tila tulee varmistaa seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasolla postmenopausaalisten naisten laboratorion viiterajojen sisällä.

• Potilaat, jotka eivät osaa lukea/kirjoittaa englanniksi, voivat osallistua kokonaistutkimukseen, mutta he eivät osallistu potilaan ilmoittamiin tuloskyselyihin koko tutkimuksen ajan
• Tutkimuksen keskeyttäneen koehenkilön ottaminen uudelleen mukaan hoitoa edeltävän seulon epäonnistumisen vuoksi (eli suostumuksensa saanut potilas, joka ei saanut tutkimuslääkkeitä) on sallittu. Jos aihe rekisteröidään uudelleen, hänen on annettava suostumus uudelleen. Vain protokollassa määritellyn ajoituksen ulkopuolella suoritetut seulontatoimenpiteet on toistettava.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito anti-PD-L1- ja anti-PD1-vasta-aineilla, MEK-estäjillä tai MDM2-antagonisteilla.
• Enintään 3 riviä kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa

• Ei samanaikaista syöpähoitoa. Vaadittu huuhtelu aikaisemmasta hoidosta:

  • Endokriininen hoito: ei vaadi huuhtelua
  • Kemoterapia: 14 päivää
  • Suuri leikkaus: 14 päivää (edellyttäen, että haava paranee riittävästi)
  • Säteily: 7 päivää
  • Tutkimus/biologinen hoito (puoliintumisaika ≤ 40 tuntia): 14 päivää
  • Tutkimus/biologinen hoito (puoliintumisaika > 40 tuntia): 28 päivää

  • Kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö on poissulkevaa, paitsi jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole:

    • Koehenkilöt saavat käyttää kortikosteroideja, joiden systeeminen imeytyminen on minimaalista (esim. paikallinen, okulaarinen, nivelensisäinen, intranasaalinen ja inhaloitava);
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa ovat sallittuja;
    • Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset, mukaan lukien annokset > 10 mg vuorokaudessa prednisonia, ovat sallittuja;
    • Lyhyt (alle 3 viikkoa) kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. CT-esilääkitys varjoaineallergiaa vastaan) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
• Aiempi pahanlaatuinen sairaus kuin rintasyöpä viimeisen viiden vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää, kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai matalariskisiä syöpiä, joita pidetään parantavasti hoidetuina (ts. täydellinen remissio saavutettu vähintään 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta JA lisähoitoa ei tarvita tutkimushoidon aikana).

• Kaikki koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, paitsi ne, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Aivometastaasit, joita on hoidettu paikallisesti ja jotka ovat kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista
  • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä tai selkäytimen verenvuotoa
  • Ei näyttöä väliaikaisesta keskushermoston taudin etenemisestä
  • Metastaasi keskiaivoon, silliin ja ydinytimeen
  • Ei jatkuvia neurologisia oireita, jotka liittyvät taudin lokalisaatioon aivoissa (aivometastaasien hoidosta johtuvat seuraukset ovat hyväksyttäviä.
  • Potilaiden tulee olla joko poissa steroideista tai saatava vakaa tai laskeva annos ≤ 10 mg päivittäistä prednisonia (tai vastaavaa)
• Kaikkien elinsiirtojen vastaanottaminen, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.

• Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.

  • Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
  • Aktiivinen tuberkuloosi
  • Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenille (ja/tai ydinvasta-aineelle) ja/tai vahvistavalle hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:lle (jos anti-HCV-vasta-aine on positiivinen).

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, jolla on kohtuullinen mahdollisuus kliinisesti merkittävään pahenemiseen, kun annetaan immunostimuloivaa ainetta:

  • Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyroidisairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
  • Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä.
  • Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistukseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
• Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai joka voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.
• Hallitsematon astma [määritelty siten, että sillä on 3 tai useampi seuraavista osittain hallitun astman piirteistä 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista: Päiväoireet useammin kuin kahdesti viikossa, toiminnan rajoitukset, yölliset oireet/herääminen, lääkkeen/pelastuksen tarve inhalaattori useammin kuin kahdesti viikossa tai tunnettu keuhkojen toiminta (PEF tai FEV1) ilman keuhkoputkia laajentavaa lääkettä, joka on < 80 % ennustettu tai henkilökohtainen paras (jos tiedossa)].
• Nykyinen oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association > luokka II), epästabiili sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa (esim. lääkitys tai sydämentahdistin), epästabiili angina pectoris (esim. uusi, paheneva tai jatkuva epämukavuus rinnassa) tai hallitsematon verenpaine (systolinen > 160 mmHg tai diastolinen > 100 mmHg). Tai jokin seuraavista, jotka ilmenevät 6 kuukauden (180 päivän) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta: Sydäninfarkti, sepelvaltimoiden/perifeeristen valtimoiden ohitusleikkaus, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus. (Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen säätelyyn on sallittua.)
• Samanaikainen hoito ei-sallitulla lääkkeellä (katso kiellettyjen lääkkeiden luettelo) sekä elintarvikkeilla tai lisäravinteilla, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4-entsyymin indusoijia tai estäjiä. Mikä tahansa edellä mainituista on lopetettava vähintään 7 päivää ennen sykliä 1/tutkimushoidon päivää 1.
• Antikoagulanttihoidon tarve suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonistien, kuten Coumadin (varfariini) kanssa. Pieniannoksiset antikoagulantit keskuslaskimolaitteen avoimuuden ylläpitämiseksi tai syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian ehkäisemiseksi ovat sallittuja. Pienen molekyylipainon hepariinin terapeuttinen käyttö on sallittua, jos potilaat voivat turvallisesti keskeyttää sen ennen biopsiatoimenpiteitä.
• Jatkuva toksisuus, joka liittyy aikaisempaan hoitoon, joka ei ole laskenut asteeseen 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versio 5.0]; kuitenkin kaljuuntuminen ja sensorinen neuropatia Grad ≤ 2 ovat hyväksyttäviä ja asteen ≤ 2 ei-hematologiset toksisuus, joka on hyvin kontrolloitu lääketieteellisellä hoidolla (esimerkiksi: hypomagnesemia hyvin hallinnassa magnesiumkorvauksella).
• Tunnetut vakavat (asteen ≥ 3 NCI-CTCAE) yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille tai aiempi anafylaksia.
• Rokotus 28 vuorokauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden (esimerkiksi inaktivoitu influenssarokote) antamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Tunnettu nykyinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.
• Tunnettu psykiatrinen tila, sosiaalinen tilanne tai muu lääketieteellinen tila, jonka potilaan tutkimuslääkäri on kohtuudella arvioinut lisäävän tutkimukseen osallistumisen riskiä kohtuuttomasti; tai kieltää tietoisen suostumuksen ymmärtäminen tai antaminen tai suunniteltujen käyntien, hoitoaikataulun, laboratoriotestien ja muiden tutkimusvaatimusten ennakoitu noudattaminen.

• Tunnetut silmätoksisuuden riskitekijät, joihin kuuluu jokin seuraavista (vain Cobi-haara):

  • seroosisen retinopatian esiintyminen 6 kuukauden kuluessa tutkimussuunnitelmaan ottamisesta
  • verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) esiintyminen 6 kuukauden sisällä tutkimussuunnitelmaan ottamisesta