Atezolizumab et cobimetinib ou idasanutlin chez les participantes atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes récurrents de stade IV ou non résécable

• Consentement éclairé écrit signé et daté.
• Sujets ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• Carcinome mammaire invasif de stade IV clinique ou récidive locorégionale non résécable d'un carcinome mammaire invasif qui est :

  • ER/PR positif (> 1 % de cellules) par IHC et HER2 négatif selon les directives de l'ASCO (par IHC ou FISH)
  • Précédemment exposé à un inhibiteur de l'aromatase (AI) ou à un modulateur/régulateur négatif sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM ; SERD) + un inhibiteur de CDK4/6
  • Candidats appropriés pour la chimiothérapie
  • Acceptable pour une biopsie au moment de l'entrée à l'étude

• Fonction organique adéquate, y compris :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 × 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9/g/dL (peut avoir été transfusé)
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (CG)
  • Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ 1 x LSN
  • Amylase ≤ 1 x LSN
  • Lipase ≤ 1 x LSN
  • CPK ≤ 1,5 x LSN
  • FEVG (écho) ≥ LLN (bras Cobi uniquement)
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins deux méthodes de contraception acceptables avec un taux d'échec < 1 % par an à partir de 15 jours avant la première administration du traitement d'essai jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude du participant à l'étude. Voir l'annexe C pour plus de détails.

Remarque : Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou post-ménopausées (c.-à-d. le patient n'a pas subi de ligature bilatérale des trompes, d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie complète ; ou n'a pas été aménorrhéique depuis 12 mois sans cause médicale alternative). Le statut post-ménopausique chez les femmes de moins de 55 ans doit être confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées.

• Les patients incapables de lire/écrire en anglais sont éligibles pour participer à l'étude globale mais ne participeront pas aux questionnaires sur les résultats rapportés par les patients tout au long de l'essai
• La réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec de l'examen préalable au traitement (c'est-à-dire un patient consentant qui n'a pas reçu les médicaments à l'étude) est autorisée. En cas de réinscription, le sujet doit être ré-accepté. Seules les procédures de dépistage effectuées en dehors des délais spécifiés par le protocole doivent être répétées.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-L1 et anti-PD1, des inhibiteurs de MEK ou des antagonistes de MDM2.
• Pas plus de 3 lignes de chimiothérapie dans le cadre métastatique

• Pas de traitement anticancéreux concomitant. Rinçage requis d'un traitement antérieur :

  • Thérapie endocrinienne : pas de rinçage nécessaire
  • Chimiothérapie : 14 jours
  • Chirurgie majeure : 14 jours (à condition que la cicatrisation soit adéquate)
  • Rayonnement : 7 jours
  • Thérapie expérimentale/biologique (demi-vie ≤ 40 heures) : 14 jours
  • Thérapie expérimentale/biologique (demi-vie > 40 heures) : 28 jours

  • L'utilisation de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs est exclusive, à l'exception de ce qui suit en l'absence de maladie auto-immune active :

    • Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes avec une absorption systémique minimale (par ex. topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal et inhalé);
    • Les corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés ;
    • Les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien, y compris les doses > 10 mg de prednisone par jour, sont autorisées ;
    • Une brève cure (moins de 3 semaines) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par ex. CT scan prémédication contre l'allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par ex. réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
• Maladie maligne antérieure autre que le cancer du sein au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du carcinome cervical in situ ou des cancers à faible risque considérés comme traités de manière curative (c'est-à-dire rémission complète obtenue au moins 2 ans avant la première dose des médicaments à l'étude ET un traitement supplémentaire non requis pendant le traitement à l'étude).

• Tous les sujets présentant des métastases cérébrales, sauf ceux répondant aux critères suivants :

  • Métastases cérébrales qui ont été traitées localement et qui sont cliniquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription
  • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou médullaire
  • Aucune preuve de progression intermédiaire de la maladie du SNC
  • Métastases au mésencéphale, au pont et à la moelle épinière
  • Aucun symptôme neurologique persistant lié à la localisation cérébrale de la maladie (les séquelles résultant du traitement des métastases cérébrales sont acceptables.
  • Les sujets doivent être soit sans stéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent)
• Réception de toute greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches.

• Infections aiguës ou chroniques importantes incluant, entre autres :

  • Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  • Tuberculose active
  • Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (et/ou l'anticorps de base) et/ou l'ARN de confirmation du virus de l'hépatite C (VHC) (si l'anticorps anti-VHC est positif).

• Maladie auto-immune active avec possibilité raisonnable de détérioration cliniquement significative lors de la réception d'un agent immunostimulant :

  • Les sujets atteints de diabète sucré de type 1, de vitiligo, de psoriasis, d'une maladie hypo ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
  • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent prednisone par jour.
  • L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable.
• Maladie pulmonaire interstitielle qui est symptomatique ou qui peut interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
• Asthme non contrôlé [défini comme ayant 3 ou plus des caractéristiques suivantes d'un asthme partiellement contrôlé dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude : symptômes diurnes plus de deux fois par semaine, toute limitation des activités, tout symptôme/réveil nocturne, besoin de secours/sauvetage inhalateur plus de deux fois par semaine, ou fonction pulmonaire connue (PEF ou FEV1) sans administration d'un bronchodilatateur qui est < 80 % prévu ou record personnel (si connu)].
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle (New York Heart Association > classe II), arythmie cardiaque instable nécessitant un traitement (par ex. médicament ou stimulateur cardiaque), angor instable (par ex. gêne thoracique nouvelle, aggravée ou persistante), ou hypertension non contrôlée (systolique > 160 mmHg ou diastolique > 100 mmHg). Ou l'un des événements suivants survenus dans les 6 mois (180 jours) précédant la première dose des médicaments à l'étude : infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien/périphérique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire. (L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle est autorisée.)
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé (voir la liste des médicaments interdits) ainsi que des aliments ou des suppléments qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs puissants ou modérés de l'enzyme CYP3A4. Tout ce qui précède doit être interrompu au moins 7 jours avant le cycle 1/jour 1 du traitement à l'étude.
• Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antagonistes oraux de la vitamine K tels que Coumadin (warfarine). Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité dans un dispositif d'accès veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde ou de l'embolie pulmonaire sont autorisés. L'utilisation thérapeutique de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisée à condition que les patients puissent l'interrompre en toute sécurité avant les procédures de biopsie.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur qui n'a pas été réduite au grade 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0] ; cependant, l'alopécie et la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 sont acceptables et les toxicités non hématologiques de grade ≤ 2 bien contrôlées par une prise en charge médicale sont autorisées (par exemple : hypomagnésémie bien contrôlée par remplacement du magnésium).
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE) aux anticorps monoclonaux, ou antécédents d'anaphylaxie.
• La vaccination dans les 28 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (par exemple, le vaccin antigrippal inactivé).
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Abus actuel connu d'alcool ou de drogues
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
• Condition psychiatrique connue, circonstances sociales ou autre condition médicale raisonnablement jugée par le médecin de l'étude du patient comme augmentant de manière inacceptable le risque de participation à l'étude ; ou pour interdire la compréhension ou l'octroi d'un consentement éclairé ou le respect anticipé des visites prévues, du calendrier de traitement, des tests de laboratoire et d'autres exigences de l'étude.

• Facteurs de risque connus de toxicité oculaire, comprenant l'un des éléments suivants (bras Cobi uniquement) :

  • présence de rétinopathie séreuse dans les 6 mois suivant l'inscription au protocole
  • présence d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) dans les 6 mois suivant l'inscription au protocole