Atezolizumab en cobimetinib of idasanutlin bij deelnemers met stadium IV of inoperabele recidiverende oestrogeenreceptor-positieve borstkanker

• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Proefpersonen ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

• Klinisch stadium IV invasief mammacarcinoom of inoperabel locoregionaal recidief van invasief mammacarcinoom dat is:

  • ER/PR-positief (> 1% cellen) door IHC en HER2 negatief volgens ASCO-richtlijnen (door IHC of FISH)
  • Eerder blootgesteld aan een aromataseremmer (AI) of een selectieve oestrogeenreceptormodulator/downregulator (SERM; SERD) + een CDK4/6-remmer
  • Geschikte kandidaten voor chemotherapie
  • Geschikt voor biopsie op het moment van binnenkomst in de studie

• Adequate orgaanfunctie, waaronder:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9/g/dL (mogelijk getransfundeerd)
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (of ≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault (CG)-vergelijking
  • Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amylase ≤ 1 x ULN
  • Lipase ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (echo) ≥ LLN (alleen Cobi-arm)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om ten minste twee methoden van aanvaardbare anticonceptie te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar vanaf 15 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste proefbehandeling tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie van de deelnemer. Zie bijlage C voor details.

Opmerking: Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn (d.w.z. patiënt heeft geen bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie ondergaan; of gedurende 12 maanden geen amenorroe heeft gehad zonder alternatieve medische oorzaak). De postmenopauzale status bij vrouwen jonger dan 55 jaar moet worden bevestigd met een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte binnen de laboratoriumreferentiewaarden voor postmenopauzale vrouwen.

• Patiënten die niet in staat zijn om Engels te lezen/schrijven, komen in aanmerking voor deelname aan het algehele onderzoek, maar zullen tijdens het onderzoek niet deelnemen aan de door de patiënt gerapporteerde uitkomstvragenlijsten
• Herinschrijving van een proefpersoon die de studie heeft stopgezet wegens een screeningfout vóór de behandeling (d.w.z. een toestemming gegeven patiënt die geen onderzoeksgeneesmiddelen heeft gekregen) is toegestaan. Bij herinschrijving moet de proefpersoon opnieuw worden goedgekeurd. Alleen de screeningsprocedures die buiten de in het protocol gespecificeerde timing worden uitgevoerd, moeten worden herhaald.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met anti-PD-L1- en anti-PD1-antilichamen, MEK-remmers of MDM2-antagonisten.
• Niet meer dan 3 lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting

• Geen gelijktijdige antikankertherapie. Vereiste wash-out van eerdere therapie:

  • Endocriene therapie: geen wash-out nodig
  • Chemotherapie: 14 dagen
  • Grote operatie: 14 dagen (mits wondgenezing voldoende is)
  • Bestraling: 7 dagen
  • Onderzoeks-/biologische therapie (halfwaardetijd ≤ 40 uur): 14 dagen
  • Onderzoeks-/biologische therapie (halfwaardetijd > 40 uur): 28 dagen

  • Het gebruik van corticosteroïden of immunosuppressiva is uitgesloten, behalve bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte:

    • Proefpersonen mogen corticosteroïden gebruiken met minimale systemische absorptie (bijv. actueel, oculair, intra-articulair, intranasaal en ingeademd);
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent zijn toegestaan;
    • Doses van bijniervervangende steroïden inclusief doseringen > 10 mg prednison per dag zijn toegestaan;
    • Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. CT-scan premedicatie tegen contraststofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.
• Eerdere kwaadaardige aandoeningen anders dan borstkanker in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, of kankers met een laag risico die als curatief worden behandeld (d.w.z. volledige remissie bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen EN aanvullende therapie niet vereist tijdens de studiebehandeling).

• Alle proefpersonen met hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

  • Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
  • Geen geschiedenis van intracraniale of ruggenmergbloeding
  • Geen bewijs van tussentijdse ziekteprogressie van het CZS
  • Metastase naar de middenhersenen, pons en medulla
  • Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van de hersenmetastasen zijn aanvaardbaar.
  • Proefpersonen moeten steroïdenvrij zijn of een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben
• Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.

• Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

  • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
  • Actieve tuberculose
  • Positieve test op hepatitis B-virus (HBV) oppervlakteantigeen (en/of kernantilichaam) en/of bevestigend hepatitis C-virus (HCV) RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest).

• Actieve auto-immuunziekte met redelijke kans op klinisch significante verslechtering bij toediening van een immunostimulerend middel:

  • Patiënten met diabetes mellitus type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
  • Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag.
  • Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel.
• Interstitiële longziekte die symptomatisch is of die de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
• Ongecontroleerde astma [gedefinieerd als het hebben van 3 of meer van de volgende kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerde astma binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling: meer dan tweemaal per week symptomen overdag, enige beperking van activiteiten, eventuele nachtelijke symptomen/ontwaken, behoefte aan verlichting/redding inhalator meer dan tweemaal per week, of bekende longfunctie (PEF of FEV1) zonder toediening van een bronchusverwijder die < 80% voorspeld is of persoonlijk beste (indien bekend)].
• Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association > klasse II), onstabiele hartritmestoornis waarvoor therapie nodig is (bijv. medicatie of pacemaker), instabiele angina pectoris (bijv. nieuw, verergerend of aanhoudend ongemak op de borst), of ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 160 mmHg of diastolisch > 100 mmHg). Of een van de volgende gebeurtenissen die zich voordoen binnen 6 maanden (180 dagen) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen: myocardinfarct, coronaire/perifere bypass-transplantaat, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval. (Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan.)
• Gelijktijdige behandeling met een niet-toegelaten geneesmiddel (zie lijst met verboden medicatie) en met voedingsmiddelen of supplementen die sterke of matige CYP3A4-enzyminductoren of -remmers zijn. Al het bovenstaande moet ten minste 7 dagen vóór cyclus 1/dag 1 van de studiebehandeling worden stopgezet.
• Vereiste van anticoagulantia met orale vitamine K-antagonisten zoals Coumadin (warfarine). Laaggedoseerde antistollingsmiddelen voor het behoud van doorgankelijkheid in een centraal veneus toegangsapparaat of de preventie van diepe veneuze trombose of longembolie zijn toegestaan. Therapeutisch gebruik van heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan, op voorwaarde dat patiënten het veilig kunnen onderbreken voorafgaand aan biopsieprocedures.
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie die niet is afgenomen tot Graad 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0]; echter, alopecia en sensorische neuropathie Graad ≤ 2 zijn acceptabel en Graad ≤ 2 niet-hematologische toxiciteiten goed onder controle gehouden met medische behandeling zijn toegestaan ​​(bijvoorbeeld: hypomagnesiëmie goed onder controle met magnesiumsuppletie).
• Bekende ernstige (graad ≥ 3 NCI-CTCAE) overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, of voorgeschiedenis van anafylaxie.
• Vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste dosis studiegeneesmiddelen en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerd griepvaccin).
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Bekend actueel alcohol- of drugsmisbruik
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
• Bekende psychiatrische aandoening, sociale omstandigheid of andere medische aandoening waarvan de onderzoeksarts van de patiënt redelijkerwijs oordeelt dat deze het risico op deelname aan de studie onaanvaardbaar vergroot; of om het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming of verwachte naleving van geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests en andere studievereisten te verbieden.

• Bekende risicofactoren voor oculaire toxiciteit, bestaande uit een van de volgende (alleen Cobi-arm):

  • aanwezigheid van sereuze retinopathie binnen 6 maanden na inschrijving in het protocol
  • aanwezigheid van retinale veneuze occlusie (RVO) binnen 6 maanden na inschrijving in het protocol