Atezolizumab a kobimetinib nebo idasanutlin u účastnic se stádiem IV nebo neresekovatelným recidivujícím karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem

• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
• Subjekty ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Invazivní karcinom mléčné žlázy klinického stadia IV nebo neresekovatelná lokoregionální recidiva invazivního karcinomu mléčné žlázy, která je:

  • ER/PR pozitivní (> 1 % buněk) podle IHC a HER2 negativní podle pokynů ASCO (podle IHC nebo FISH)
  • Dříve vystavené inhibitoru aromatázy (AI) nebo selektivnímu modulátoru/downregulátoru estrogenových receptorů (SERM; SERD) + inhibitoru CDK4/6
  • Vhodné kandidáty pro chemoterapii
  • V době vstupu do studie podléhají biopsii

• Přiměřená funkce orgánů včetně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9/g/dl (může být podán transfuzí)
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle výpočtu pomocí Cockcroft-Gaultovy (CG) rovnice
  • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amyláza ≤ 1 x ULN
  • Lipáza ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (echo) ≥ LLN (pouze rameno Cobi)
• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň dvou metod přijatelné antikoncepce s mírou selhání < 1 % ročně od 15 dnů před podáním první zkušební léčby do alespoň 5 měsíců po poslední dávce studovaných léků účastníkem studie. Podrobnosti viz příloha C.

Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní nebo po menopauze (tj. pacientka neprodělala bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii; nebo neměl amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny). Postmenopauzální stav u žen mladších 55 let by měl být potvrzen hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze.

• Pacienti, kteří nejsou schopni číst/psát v angličtině, jsou způsobilí k účasti na celkové studii, ale nebudou se účastnit dotazníků o výsledku hlášených pacientem v průběhu studie
• Znovuzařazení subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání screeningu před léčbou (tj. souhlasného pacienta, který nedostal studované léky), je povoleno. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit. Musí se opakovat pouze screeningové postupy prováděné mimo protokolem specifikované načasování.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba protilátkami anti-PD-L1 a anti-PD1, inhibitory MEK nebo antagonisty MDM2.
• Ne více než 3 linie chemoterapie u metastatického onemocnění

• Žádná souběžná protinádorová léčba. Požadované vymytí z předchozí terapie:

  • Endokrinní terapie: není nutné vymývání
  • Chemoterapie: 14 dní
  • Velký chirurgický zákrok: 14 dní (za předpokladu dostatečného hojení ran)
  • Záření: 7 dní
  • Vyšetřovací/biologická terapie (poločas ≤ 40 hodin): 14 dní
  • Výzkumná/biologická terapie (poločas > 40 hodin): 28 dní

  • Použití kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků je vyloučeno, s výjimkou následujících případů, kdy není aktivní autoimunitní onemocnění:

    • Subjektům je povoleno používat kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí (např. topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační);
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu jsou povoleny;
    • Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin včetně dávek > 10 mg prednisonu denně;
    • Krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. Premedikace CT vyšetření proti alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• Předchozí maligní onemocnění jiné než karcinom prsu v posledních 5 letech, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ nebo karcinomu s nízkým rizikem považovaným za kurativní (tj. kompletní remise dosažená alespoň 2 roky před první dávkou studovaných léků A další léčba není nutná během léčby ve studii).

• Všichni jedinci s metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

  • Mozkové metastázy, které byly léčeny lokálně a jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením
  • Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení
  • Žádný důkaz přechodné progrese onemocnění CNS
  • Metastázy do středního mozku, mostu a dřeně
  • Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné.
  • Subjekty musí být buď bez steroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
• Příjem jakékoli transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.

• Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

  • Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  • Aktivní tuberkulóza
  • Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (a/nebo jádrovou protilátku) a/nebo potvrzující RNA viru hepatitidy C (HCV) (pokud byly protilátky proti HCV pozitivní).

• Aktivní autoimunitní onemocnění s rozumnou možností klinicky významného zhoršení při podávání imunostimulační látky:

  • Vhodné jsou subjekty s diabetes mellitus 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
  • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně.
  • Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo které může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.
• Nekontrolované astma [definované jako 3 nebo více z následujících příznaků částečně kontrolovaného astmatu během 28 dnů před zahájením studijní léčby: denní příznaky více než dvakrát týdně, jakékoli omezení aktivit, jakékoli noční příznaky/probouzení, potřeba úlevy/záchrany inhalátoru více než dvakrát týdně nebo se známou plicní funkcí (PEF nebo FEV1) bez podání bronchodilatátoru, které je < 80 % předpokládané nebo osobní nejlepší (pokud je známo)].
• Současné symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II), nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu (např. léky nebo kardiostimulátor), nestabilní angina pectoris (např. nový, zhoršující se nebo přetrvávající dyskomfort na hrudi) nebo nekontrolovaná hypertenze (systolická > 160 mmHg nebo diastolická > 100 mmHg). Nebo kterékoli z následujících, které se vyskytnou během 6 měsíců (180 dní) před první dávkou studovaného léčiva: Infarkt myokardu, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka. (Použití antihypertenzních léků ke kontrole krevního tlaku je povoleno.)
• Souběžná léčba nepovoleným lékem (viz seznam zakázaných léků) a také potravinami nebo doplňky, které jsou silnými nebo středně silnými induktory nebo inhibitory enzymu CYP3A4. Cokoli z výše uvedeného musí být přerušeno alespoň 7 dní před cyklem 1/dnem 1 studijní léčby.
• Požadavek antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K, jako je Coumadin (warfarin). Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti zařízení pro centrální žilní přístup nebo prevenci hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno za předpokladu, že pacienti jsou schopni jej bezpečně přerušit před biopsií.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií, která se nesnížila na stupeň 1 [Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5.0 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)]; avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně ≤ 2 jsou přijatelné a nehematologické toxicity stupně ≤ 2 dobře kontrolované lékařskou léčbou jsou povoleny (například: hypomagnezémie dobře kontrolovaná náhradou hořčíku).
• Známé závažné (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE) hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky nebo anafylaxe v anamnéze.
• Očkování do 28 dnů od první dávky studovaných léků a během zkoušky je zakázáno, s výjimkou aplikace inaktivovaných vakcín (například inaktivovaná vakcína proti chřipce).
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Známé současné zneužívání alkoholu nebo drog
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
• Známý psychiatrický stav, sociální okolnost nebo jiný zdravotní stav přiměřeně posouzený ošetřujícím lékařem pacienta za nepřijatelně zvyšující riziko účasti ve studii; nebo zakázat pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu nebo předpokládané dodržování plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších požadavků studie.

• Známé rizikové faktory oční toxicity, sestávající z některého z následujících (pouze rameno Cobi):

  • přítomnost serózní retinopatie do 6 měsíců od zařazení do protokolu
  • přítomnost okluze retinální vény (RVO) do 6 měsíců od zařazení do protokolu