Atezolizumab und Cobimetinib oder Idasanutlin bei Teilnehmern mit Brustkrebs im Stadium IV oder nicht resezierbarem rezidivierendem Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs

• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
• Probanden ≥ 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Klinisches invasives Mammakarzinom im Stadium IV oder inoperables lokoregionäres Rezidiv eines invasiven Mammakarzinoms, das heißt:

  • ER/PR-positiv (> 1 % Zellen) gemäß IHC und HER2-negativ gemäß ASCO-Richtlinien (gemäß IHC oder FISH)
  • Zuvor einem Aromatasehemmer (AI) oder einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator/Downregulator (SERM; SERD) + einem CDK4/6-Inhibitor ausgesetzt
  • Geeignete Kandidaten für eine Chemotherapie
  • Zum Zeitpunkt des Studieneintritts einer Biopsie zugänglich

• Angemessene Organfunktion einschließlich:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 × 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9/g/dL (kann transfundiert worden sein)
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (bzw. ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault (CG)-Gleichung
  • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amylase ≤ 1 x ULN
  • Lipase ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (Echo) ≥ LLN (nur Cobi-Arm)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mindestens zwei Methoden akzeptabler Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr von 15 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente durch den Studienteilnehmer anzuwenden. Einzelheiten finden Sie in Anhang C.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal sind (d. h. die Patientin hatte keine bilaterale Tubenligatur, eine bilaterale Ovarektomie oder eine vollständige Hysterektomie; oder seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache nicht amenorrhoisch war). Der postmenopausale Status bei Frauen unter 55 Jahren sollte mit einem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen bestätigt werden.

• Patienten, die Englisch nicht lesen/schreiben können, sind zur Teilnahme an der Gesamtstudie berechtigt, nehmen jedoch während der gesamten Studie nicht an den Patientenberichteten Ergebnisfragebögen teil
• Die erneute Aufnahme eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Screen-Versagens vor der Behandlung abgebrochen hat (d. h. ein Patient mit Einwilligung, der keine Studienmedikamente erhalten hat), ist zulässig. Bei einer Wiedereinschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden. Nur die außerhalb des Protokolls durchgeführten Screening-Verfahren müssen wiederholt werden.

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie mit Anti-PD-L1- und Anti-PD1-Antikörpern, MEK-Inhibitoren oder MDM2-Antagonisten.
• Nicht mehr als 3 Chemotherapielinien im metastasierten Setting

• Keine gleichzeitige Krebstherapie. Erforderliche Auswaschung aus der vorherigen Therapie:

  • Endokrine Therapie: kein Auswaschen erforderlich
  • Chemotherapie: 14 Tage
  • Größere Operation: 14 Tage (bei ausreichender Wundheilung)
  • Bestrahlung: 7 Tage
  • Untersuchungstherapie/biologische Therapie (Halbwertszeit ≤ 40 Stunden): 14 Tage
  • Untersuchungstherapie/biologische Therapie (Halbwertszeit > 40 Stunden): 28 Tage

  • Die Anwendung von Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten ist ausgeschlossen, mit Ausnahme der folgenden Fälle, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt:

    • Den Probanden ist die Verwendung von Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Resorption (z. topisch, okular, intraartikulär, intranasal und inhaliert);
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent sind erlaubt;
    • Dosen von Nebennierenersatzsteroiden, einschließlich Dosen von > 10 mg Prednison täglich, sind erlaubt;
    • Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. CT-Scan-Prämedikation gegen Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist erlaubt.
• Frühere bösartige Erkrankung außer Brustkrebs innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Krebsarten mit geringem Risiko, die als kurativ behandelt gelten (d. h. vollständige Remission, die mindestens 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikamente erreicht wurde UND eine zusätzliche Therapie, die während der Studienbehandlung nicht erforderlich ist).

• Alle Probanden mit Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sind
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen
  • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression der ZNS-Erkrankung
  • Metastasierung in Mittelhirn, Pons und Medulla
  • Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel.
  • Die Probanden müssen entweder keine Steroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen.
• Erhalt einer Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

• Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

  • Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS).
  • Aktive Tuberkulose
  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (und/oder Core-Antikörper) und/oder bestätigende Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde).

• Aktive Autoimmunerkrankung mit begründeter Wahrscheinlichkeit einer klinisch signifikanten Verschlechterung bei Verabreichung eines immunstimulierenden Mittels:

  • Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
• Unkontrolliertes Asthma [definiert als Auftreten von 3 oder mehr der folgenden Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung: Tagessymptome mehr als zweimal pro Woche, jede Einschränkung der Aktivitäten, nächtliche Symptome/Aufwachen, Bedarf an Hilfe/Rettung Inhalation mehr als zweimal pro Woche oder bekannte Lungenfunktion (PEF oder FEV1) ohne Verabreichung eines Bronchodilatators, die < 80 % des Sollwerts oder persönlicher Bestwert (falls bekannt) beträgt].
• Aktuelle symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II), instabile therapiebedürftige Herzrhythmusstörungen (z. Medikamente oder Herzschrittmacher), instabile Angina pectoris (z. neue, sich verschlechternde oder anhaltende Brustbeschwerden) oder unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch > 160 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg). Oder eines der folgenden Ereignisse, das innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auftritt: Myokardinfarkt, koronare/periphere arterielle Bypass-Transplantation, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke. (Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Blutdrucks ist erlaubt.)
• Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht zugelassenen Medikament (siehe Liste der verbotenen Medikamente) sowie Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln, die starke oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms sind. Jedes der oben genannten Arzneimittel muss mindestens 7 Tage vor Zyklus 1/Tag 1 der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Erfordernis einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten wie Coumadin (Warfarin). Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit in einem zentralen Venenzugang oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen oder Lungenembolien sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt, sofern die Patienten sicher in der Lage sind, diese vor Biopsieverfahren zu unterbrechen.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, die nicht auf Grad 1 reduziert wurde [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0]; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel, und nicht-hämatologische Toxizitäten Grad ≤ 2, die durch medizinische Behandlung gut kontrolliert werden, sind zulässig (z. B.: Hypomagnesiämie, gut kontrolliert durch Magnesiumsubstitution).
• Bekannte schwere (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE) Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte.
• Eine Impfung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierter Influenza-Impfstoff).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Bekannter aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Bekannter psychiatrischer Zustand, soziale Umstände oder andere medizinische Zustände, die nach vernünftiger Einschätzung des Studienarztes des Patienten das Risiko einer Studienteilnahme unannehmbar erhöhen; oder um das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung oder die erwartete Einhaltung geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer Studienanforderungen zu verbieten.

• Bekannte Risikofaktoren für Augentoxizität, bestehend aus einem der folgenden (nur Cobi-Arm):

  • Vorliegen einer serösen Retinopathie innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in das Protokoll
  • Vorhandensein eines retinalen Venenverschlusses (RVO) innerhalb von 6 Monaten nach Protokollaufnahme