Атезолизумаб и кобиметиниб или идасанутлин у участников с IV стадией или нерезектабельным рецидивирующим положительным рецептором эстрогена раком молочной железы

• Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
• Субъекты ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Клиническая стадия IV инвазивной карциномы молочной железы или нерезектабельный локорегиональный рецидив инвазивной карциномы молочной железы, который:

  • ER / PR-положительный (> 1% клеток) по IHC и HER2-отрицательный по рекомендациям ASCO (по IHC или FISH)
  • Предыдущее воздействие ингибитора ароматазы (AI) или селективного модулятора/депрессора рецептора эстрогена (SERM; SERD) + ингибитора CDK4/6
  • Подходящие кандидаты для химиотерапии
  • Поддается биопсии на момент включения в исследование

• Адекватная функция органов, включая:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 × 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9/г/дл (возможно переливание)
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта (CG)
  • Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ 1 x ВГН
  • Амилаза ≤ 1 х ВГН
  • Липаза ≤ 1 х ВГН
  • КФК ≤ 1,5 х ВГН
  • ФВ ЛЖ (эхо) ≥ НГН (только рука Cobi)
• Женщины-пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование как минимум двух приемлемых методов контрацепции с частотой неудач <1% в год, начиная с 15 дней до первого введения пробного лечения и по крайней мере через 5 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов участницей исследования. Подробности см. в приложении C.

Примечание. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически бесплодными или не находящиеся в постменопаузе (т.е. у пациентки не было двусторонней перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии; или не было аменореи в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Постменопаузальный статус у женщин моложе 55 лет должен быть подтвержден сывороточным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах лабораторного референтного диапазона для женщин в постменопаузе.

• Пациенты, не умеющие читать и писать по-английски, имеют право участвовать в исследовании в целом, но не будут участвовать в опросах пациентов, сообщающих о результатах, на протяжении всего исследования.
• Разрешается повторное включение субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачного скрининга перед лечением (т. е. давшего согласие пациента, который не получал исследуемые препараты). При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие. Должны быть повторены только процедуры скрининга, выполненные за пределами указанного в протоколе времени.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия антителами к PD-L1 и анти-PD1, ингибиторами MEK или антагонистами MDM2.
• Не более 3-х линий химиотерапии при метастазах

• Отсутствие сопутствующей противоопухолевой терапии. Требуемый отмыв от предшествующей терапии:

  • Эндокринная терапия: не требует вымывания
  • Химиотерапия: 14 дней
  • Крупная операция: 14 дней (при условии адекватного заживления раны)
  • Радиация: 7 дней
  • Исследовательская/биологическая терапия (период полувыведения ≤ 40 часов): 14 дней
  • Исследовательская/биологическая терапия (период полувыведения > 40 часов): 28 дней

  • Использование кортикостероидов или иммунодепрессантов является исключением, за исключением следующих случаев при отсутствии активного аутоиммунного заболевания:

    • Субъектам разрешается использовать кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией (например, местное, глазное, внутрисуставное, интраназальное и ингаляционное);
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤10 мг/день преднизолона или эквивалента разрешены;
    • Разрешены дозы заместительных стероидов для надпочечников, включая дозы > 10 мг преднизолона в день;
    • Короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, КТ премедикация против аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, разрешена реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном).
• Злокачественное заболевание в анамнезе, отличное от рака молочной железы, в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или рака низкого риска, считающегося пролеченным радикально (т. полная ремиссия, достигнутая по крайней мере за 2 года до приема первой дозы исследуемых препаратов И дополнительная терапия, не требующая во время получения исследуемого лечения).

• Все субъекты с метастазами в головной мозг, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

  • Метастазы в головной мозг, которые подвергались местному лечению и клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
  • Отсутствие в анамнезе внутричерепного или спинномозгового кровоизлияния
  • Нет признаков промежуточного прогрессирования заболевания ЦНС
  • Метастазы в средний мозг, мост и продолговатый мозг
  • Отсутствие продолжающейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допускаются последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг.
  • Субъекты должны либо отказаться от стероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или его эквивалент).
• Получение любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

• Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

  • Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Активный туберкулез
  • Положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV) (и/или сердцевинное антитело) и/или подтверждающую РНК вируса гепатита C (HCV) (если результат теста на антитела к HCV положительный).

• Активное аутоиммунное заболевание с обоснованной возможностью клинически значимого ухудшения при приеме иммуностимулирующего средства:

  • Субъекты с сахарным диабетом 1 типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
  • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью гормональной заместительной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.
• Неконтролируемая астма [определяется как наличие 3 или более из следующих признаков частично контролируемой астмы в течение 28 дней до начала исследуемого лечения: дневные симптомы более двух раз в неделю, любое ограничение активности, любые ночные симптомы/бодрствование, потребность в облегчающих/спасательных средствах ингалятор чаще двух раз в неделю или известная функция легких (ПСВ или ОФВ1) без введения бронходилататора, которая составляет < 80% от прогнозируемого или личного наилучшего (если известно)].
• Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класса II), нестабильная сердечная аритмия, требующая терапии (например, лекарства или кардиостимулятор), нестабильная стенокардия (например, новый, усиливающийся или постоянный дискомфорт в груди) или неконтролируемая гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.). Или любое из следующих событий, произошедших в течение 6 месяцев (180 дней) до первой дозы исследуемых препаратов: инфаркт миокарда, шунтирование коронарных/периферических артерий, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака. (Допускается использование антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления.)
• Параллельное лечение запрещенными препаратами (см. список запрещенных препаратов), а также продуктами или добавками, которые являются сильными или умеренными индукторами или ингибиторами фермента CYP3A4. Любое из вышеперечисленных средств должно быть прекращено по крайней мере за 7 дней до цикла 1/дня 1 исследуемого лечения.
• Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К, такими как кумадин (варфарин). Допускается применение антикоагулянтов в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина разрешено при условии, что пациенты могут безопасно прервать его перед процедурой биопсии.
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, которая не снизилась до степени 1 [Общие критерии токсичности для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.0]; тем не менее, алопеция и сенсорная невропатия степени ≤ 2 являются приемлемыми, а негематологическая токсичность степени ≤ 2 допускается, хорошо контролируемая медикаментозным лечением (например, гипомагниемия, хорошо контролируемая заменой магния).
• Известные тяжелые (степень ≥ 3 NCI-CTCAE) реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела или анафилактический шок в анамнезе.
• Вакцинация в течение 28 дней после введения первой дозы исследуемых препаратов и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (например, инактивированной гриппозной вакцины).
• Беременные или кормящие женщины.
• Известное текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.
• известное психическое заболевание, социальные обстоятельства или другое заболевание, которое, по обоснованному мнению врача-исследователя пациента, недопустимо увеличивает риск участия в исследовании; или запретить понимание или предоставление информированного согласия или ожидаемое соблюдение запланированных посещений, графика лечения, лабораторных анализов и других требований исследования.

• Известные факторы риска глазной токсичности, состоящие из любого из следующего (только для руки Cobi):

  • наличие серозной ретинопатии в течение 6 месяцев после включения в протокол
  • наличие окклюзии вен сетчатки (ОКС) в течение 6 месяцев после включения в протокол