Atezolizumab i kobimetynib lub idasanutlina u uczestniczek z rakiem piersi w stadium IV lub nieoperacyjnym nawracającym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym

• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Inwazyjny rak sutka w IV stopniu zaawansowania klinicznego lub nieoperacyjny wznowa lokoregionalna inwazyjnego raka sutka, czyli:

  • ER/PR-dodatnie (> 1% komórek) według IHC i HER2-ujemne zgodnie z wytycznymi ASCO (według IHC lub FISH)
  • Wcześniej narażony na działanie inhibitora aromatazy (AI) lub selektywnego modulatora/regulatora w dół receptora estrogenowego (SERM; SERD) + inhibitor CDK4/6
  • Odpowiedni kandydaci do chemioterapii
  • Możliwość wykonania biopsji w momencie włączenia do badania

• Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9/g/dl (mogła być przetoczona)
  • Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (CG)
  • Hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤ 1 x GGN
  • Amylaza ≤ 1 x GGN
  • Lipaza ≤ 1 x GGN
  • CK ≤ 1,5 x GGN
  • LVEF (echo) ≥ LLN (tylko ramię Cobi)
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch akceptowalnych metod antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie od 15 dni przed pierwszym podaniem leku próbnego do co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków przez uczestnika badania. Szczegółowe informacje znajdują się w dodatku C.

Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są sterylne chirurgicznie ani nie są po menopauzie (tj. pacjentka nie miała obustronnego podwiązania jajowodów, obustronnego wycięcia jajników ani całkowitej histerektomii; lub nie miała miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej). Stan pomenopauzalny u kobiet w wieku poniżej 55 lat powinien być potwierdzony stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieszczącym się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie.

• Pacjenci, którzy nie potrafią czytać/pisać w języku angielskim, kwalifikują się do udziału w całym badaniu, ale nie będą uczestniczyć w kwestionariuszach zgłaszanych przez pacjentów w trakcie całego badania
• Dozwolona jest ponowna rejestracja pacjenta, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia badania przesiewowego przed leczeniem (tj. pacjenta, który wyraził zgodę i nie otrzymał badanych leków). W przypadku ponownej rejestracji, przedmiot musi zostać ponownie zatwierdzony. Należy powtórzyć tylko procedury przesiewowe przeprowadzone poza terminami określonymi w protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-L1 i anty-PD1, inhibitorami MEK lub antagonistami MDM2.
• Nie więcej niż 3 linie chemioterapii w przypadku przerzutów

• Brak równoczesnej terapii przeciwnowotworowej. Wymagane wypłukanie z wcześniejszej terapii:

  • Terapia hormonalna: nie wymaga wypłukiwania
  • Chemioterapia: 14 dni
  • Duża operacja: 14 dni (pod warunkiem, że rana goi się odpowiednio)
  • Promieniowanie: 7 dni
  • Terapia badawcza/biologiczna (okres półtrwania ≤ 40 godzin): 14 dni
  • Terapia badawcza/biologiczna (okres półtrwania > 40 godzin): 28 dni

  • Wyklucza się stosowanie kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem następujących sytuacji, gdy nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna:

    • Osobnikom wolno stosować kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym (np. miejscowo, do oka, dostawowo, donosowo i wziewnie);
    • Dozwolone jest stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych;
    • Dozwolone są dawki steroidów zastępujących nadnercza, w tym dawki > 10 mg prednizonu na dobę;
    • Krótki (mniej niż 3 tygodnie) kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. premedykacja tomografii komputerowej przeciw alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).
• Przebyta w ciągu ostatnich 5 lat choroba nowotworowa inna niż rak piersi, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub raków niskiego ryzyka uważanych za leczonych leczniczo (tj. całkowita remisja osiągnięta co najmniej 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku ORAZ dodatkowa terapia niewymagana podczas otrzymywania badanego leku).

• Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu, z wyjątkiem tych, którzy spełniają następujące kryteria:

  • Przerzuty do mózgu, które były leczone miejscowo i są stabilne klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub rdzenia kręgowego
  • Brak dowodów na przejściową progresję choroby OUN
  • Przerzuty do śródmózgowia, mostu i rdzenia
  • Niedopuszczalne są utrzymujące się objawy neurologiczne związane z lokalizacją choroby w mózgu (następstwa będące konsekwencją leczenia przerzutów do mózgu).
  • Pacjenci muszą odstawić sterydy lub przyjąć stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik)
• Otrzymanie jakiegokolwiek przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:

  • Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Aktywna gruźlica
  • Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego (i/lub przeciwciała rdzeniowego) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub potwierdzającego RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (jeśli wynik na obecność przeciwciał anty-HCV jest pozytywny).

• Czynna choroba autoimmunologiczna z prawdopodobieństwem istotnego klinicznie pogorszenia po otrzymaniu środka immunostymulującego:

  • Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
  • Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤ 10 mg lub 10 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę.
  • Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że skutkuje minimalnym narażeniem ogólnoustrojowym (miejscowo, donosowo, do oka lub wziewnie).
• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
• Astma niekontrolowana [zdefiniowana jako występująca co najmniej 3 z następujących cech astmy częściowo kontrolowanej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: objawy w ciągu dnia częściej niż dwa razy w tygodniu, jakiekolwiek ograniczenie aktywności, jakiekolwiek objawy/przebudzenia w nocy, potrzeba środka doraźnego/ratunku inhalator częściej niż dwa razy w tygodniu lub znana czynność płuc (PEF lub FEV1) bez podawania leku rozszerzającego oskrzela, która jest < 80% wartości należnej lub najlepszego wyniku osobistego (jeśli jest znany)].
• Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II według New York Heart Association), niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia (np. leki lub rozrusznik serca), niestabilna dusznica bolesna (np. nowy, nasilający się lub utrzymujący się dyskomfort w klatce piersiowej) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 160 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg). Lub którekolwiek z poniższych zdarzeń, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy (180 dni) przed podaniem pierwszej dawki badanych leków: zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny. (Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania ciśnienia krwi.)
• Jednoczesne leczenie niedozwolonym lekiem (patrz lista zabronionych leków) oraz pokarmami lub suplementami, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami lub inhibitorami enzymu CYP3A4. Każde z powyższych należy odstawić co najmniej 7 dni przed cyklem 1/dniem 1 badanego leczenia.
• Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego doustnymi antagonistami witaminy K, takimi jak kumadyna (warfaryna). Dozwolone jest stosowanie małych dawek leków przeciwkrzepliwych w celu utrzymania drożności wkłucia centralnego lub zapobiegania zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Terapeutyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej jest dozwolone pod warunkiem, że pacjenci mogą bezpiecznie przerwać podawanie przed procedurami biopsji.
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią, która nie zmniejszyła się do stopnia 1. [wspólne kryteria toksyczności dotyczące zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAE) wersja 5.0 wg National Cancer Institute; jednakże łysienie i neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 są dopuszczalne, a toksyczność niehematologiczna stopnia ≤ 2 dobrze kontrolowana za pomocą leczenia medycznego jest dozwolona (na przykład: hipomagnezemia dobrze kontrolowana przez uzupełnienie magnezu).
• Znane ciężkie (stopnia ≥ 3 według NCI-CTCAE) reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne lub anafilaksja w wywiadzie.
• Szczepienie w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanych leków i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podania inaktywowanych szczepionek (na przykład inaktywowanej szczepionki przeciw grypie).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Znane obecne nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
• Znany stan psychiczny, sytuacja społeczna lub inny stan chorobowy, który lekarz prowadzący badanie rozsądnie ocenił jako niedopuszczalnie zwiększający ryzyko udziału w badaniu; lub zakazać rozumienia lub udzielania świadomej zgody lub przewidywanej zgodności z zaplanowanymi wizytami, harmonogramem leczenia, badaniami laboratoryjnymi i innymi wymaganiami dotyczącymi badań.

• Znane czynniki ryzyka toksyczności dla oczu, obejmujące dowolne z poniższych (tylko ramię Cobi):

  • obecność retinopatii surowiczej w ciągu 6 miesięcy od włączenia do protokołu
  • obecność okluzji żyły siatkówki (RVO) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do protokołu