Atezolizumab og Cobimetinib eller Idasanutlin hos deltakere med stadium IV eller uoperabel tilbakevendende østrogenreseptor positiv brystkreft

• Signert og datert skriftlig informert samtykke.
• Forsøkspersoner ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

• Klinisk stadium IV invasivt brystkarsinom eller uoperabelt lokoregionalt tilbakefall av invasivt brystkarsinom som er:

  • ER/PR-positiv (> 1 % celler) av IHC og HER2 negativ i henhold til ASCO-retningslinjene (av IHC eller FISH)
  • Tidligere eksponert for en aromatasehemmer (AI) eller en selektiv østrogenreseptormodulator/nedregulator (SERM; SERD) + en CDK4/6-hemmer
  • Egnede kandidater for kjemoterapi
  • Mulig for biopsi ved studiestart

• Tilstrekkelig organfunksjon inkludert:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplater ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9/g/dL (kan ha blitt transfundert)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault (CG) ligningen
  • Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amylase ≤ 1 x ULN
  • Lipase ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (ekko) ≥ LLN (kun Cobi-arm)
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke minst to metoder for akseptabel prevensjon med en feilrate på < 1 % per år fra 15 dager før første administrasjon av prøvebehandling til minst 5 måneder etter studiedeltakers siste dose av studiemedikamenter. Se vedlegg C for detaljer.

Merk: Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (dvs. pasienten har ikke hatt en bilateral tubal ligering, en bilateral ooforektomi eller en fullstendig hysterektomi; eller ikke har vært amenoréisk på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak). Postmenopausal status hos kvinner under 55 år bør bekreftes med et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner.

• Pasienter som ikke kan lese/skrive på engelsk er kvalifisert til å delta i den samlede studien, men vil ikke delta i spørreskjemaene pasientrapportert utfall gjennom hele studien
• Reregistrering av et forsøksperson som har avbrutt studien som en skjermsvikt før behandling (dvs. en samtykkende pasient som ikke mottok studiemedikamenter) er tillatt. Hvis du registrerer deg på nytt, må personen gis nytt samtykke. Bare screeningprosedyrene utført utenfor protokollspesifisert tidspunkt må gjentas.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med anti-PD-L1 og anti-PD1 antistoffer, MEK-hemmere eller MDM2-antagonister.
• Ikke mer enn 3 linjer med kjemoterapi i metastatisk setting

• Ingen samtidig kreftbehandling. Nødvendig utvasking fra tidligere behandling:

  • Endokrin terapi: ingen nødvendig utvasking
  • Kjemoterapi: 14 dager
  • Større operasjon: 14 dager (forutsatt at sårheling er tilstrekkelig)
  • Stråling: 7 dager
  • Utrednings-/biologisk terapi (halveringstid ≤ 40 timer): 14 dager
  • Utrednings-/biologisk terapi (halveringstid > 40 timer): 28 dager

  • Bruk av kortikosteroider eller immundempende medisiner er ekskluderende, bortsett fra følgende i fravær av aktiv autoimmun sykdom:

    • Pasienter har tillatelse til bruk av kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhalert);
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende er tillatt;
    • Adrenal erstatningssteroiddoser inkludert doser > 10 mg daglig prednison er tillatt;
    • En kort (mindre enn 3 uker) kur med kortikosteroider for profylakse (f. Premedisinering med CT-skanning mot kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt.
• Tidligere ondartet sykdom annet enn brystkreft i løpet av de siste 5 årene, med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ eller lavrisikokreft som anses kurativt behandlet (dvs. fullstendig remisjon oppnådd minst 2 år før første dose av studiemedikamenter OG tilleggsbehandling som ikke er nødvendig mens du mottar studiebehandling).

• Alle forsøkspersoner med hjernemetastaser, bortsett fra de som oppfyller følgende kriterier:

  • Hjernemetastaser som har blitt behandlet lokalt og er klinisk stabile i minst 2 uker før påmelding
  • Ingen historie med intrakraniell eller ryggmargsblødning
  • Ingen tegn på midlertidig progresjon av CNS-sykdom
  • Metastase til mellomhjernen, pons og medulla
  • Ingen pågående nevrologiske symptomer som er relatert til hjernelokalisering av sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av hjernemetastasene er akseptable.
  • Forsøkspersonene må enten være fri for steroider eller på en stabil eller avtagende dose på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
• Mottak av eventuell organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.

• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

  • Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
  • Aktiv tuberkulose
  • Positiv test for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (og/eller kjerneantistoff) og/eller bekreftende hepatitt C-virus (HCV) RNA (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt).

• Aktiv autoimmun sykdom med rimelig mulighet for klinisk signifikant forverring ved mottak av et immunstimulerende middel:

  • Personer med type 1 diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
  • Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag.
  • Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, introokulær eller inhalasjon) er akseptabel.
• Interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller som kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet.
• Ukontrollert astma [definert som å ha 3 eller flere av følgende trekk ved delvis kontrollert astma innen 28 dager før start av studiebehandling: Dagtidssymptomer mer enn to ganger per uke, enhver aktivitetsbegrensning, eventuelle nattlige symptomer/oppvåkning, behov for lindring/redning inhalator mer enn to ganger per uke, eller kjent lungefunksjon (PEF eller FEV1) uten administrering av en bronkodilatator som er < 80 % spådd eller personlig beste (hvis kjent)].
• Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > klasse II), ustabil hjertearytmi som krever terapi (f.eks. medisiner eller pacemaker), ustabil angina (f.eks. nytt, forverret eller vedvarende ubehag i brystet), eller ukontrollert hypertensjon (systolisk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg). Eller noe av det følgende som inntreffer innen 6 måneder (180 dager) før første dose av studiemedikamenter: Hjerteinfarkt, koronar/perifer arterie bypass graft, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep. (Bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere blodtrykket er tillatt.)
• Samtidig behandling med et ikke-tillatt legemiddel (se listen over forbudte medisiner) samt matvarer eller kosttilskudd som er sterke eller moderate CYP3A4-enzymindusere eller -hemmere. Enhver av de ovennevnte må seponeres minst 7 dager før syklus 1/dag 1 av studiebehandlingen.
• Krav til antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister som Coumadin (warfarin). Lavdose antikoagulantia for å opprettholde åpenhet i en sentral venøs tilgangsanordning eller forebygging av dyp venetrombose eller lungeemboli er tillatt. Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin er tillatt forutsatt at pasienter trygt kan avbryte det før biopsiprosedyrer.
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling som ikke er redusert til grad 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0]; alopecia og sensorisk nevropati grad ≤ 2 er imidlertid akseptable og grad ≤ 2 ikke-hematologiske toksisiteter godt kontrollert med medisinsk behandling er tillatt (for eksempel: hypomagnesemi godt kontrollert ved magnesiumerstatning).
• Kjente alvorlige (grad ≥ 3 NCI-CTCAE) overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer, eller anafylaksi i anamnesen.
• Vaksinasjon innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamenter og under utprøving er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner (for eksempel inaktivert influensavaksine).
• Gravide eller ammende kvinner.
• Kjent nåværende alkohol- eller narkotikamisbruk
• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet.
• Kjent psykiatrisk tilstand, sosial omstendighet eller annen medisinsk tilstand som med rimelighet vurderes av pasientens studielege til å øke risikoen for studiedeltakelse uakseptabelt; eller å forby forståelse eller gjengivelse av informert samtykke eller forventet overholdelse av planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studiekrav.

• Kjente risikofaktorer for okulær toksisitet, bestående av noen av følgende (kun Cobi-armen):

  • tilstedeværelse av serøs retinopati innen 6 måneder etter protokollregistrering
  • tilstedeværelse av retinal veneokklusjon (RVO) innen 6 måneder etter protokollregistrering