Atezolizumab e Cobimetinib o Idasanutlin in partecipanti con carcinoma mammario in stadio IV o non resecabile ricorrente positivo al recettore degli estrogeni

• Consenso informato scritto firmato e datato.
• Soggetti di età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

• Carcinoma mammario invasivo in stadio IV clinico o recidiva locoregionale non resecabile di carcinoma mammario invasivo che è:

  • ER/PR-positivo (> 1% di cellule) secondo IHC e HER2 negativo secondo le linee guida ASCO (secondo IHC o FISH)
  • Precedentemente esposto a un inibitore dell'aromatasi (AI) o a un modulatore/downregulator selettivo del recettore degli estrogeni (SERM; SERD) + un inibitore CDK4/6
  • Candidati idonei alla chemioterapia
  • Suscettibile di biopsia al momento dell'ingresso nello studio

• Adeguata funzione degli organi, tra cui:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥ 100 × 109/L
  • Emoglobina ≥ 9/g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (CG)
  • Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amilasi ≤ 1 x ULN
  • Lipasi ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (eco) ≥ LLN (solo braccio Cobi)
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi accettabili con un tasso di fallimento <1% all'anno da 15 giorni prima della prima somministrazione del trattamento di prova fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio del partecipante allo studio. Vedere l'appendice C per i dettagli.

Nota: le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili o in post-menopausa (es. il paziente non ha subito una legatura delle tube bilaterale, un'ooforectomia bilaterale o un'isterectomia completa; o non è stato amenorroico per 12 mesi senza una causa medica alternativa). Lo stato post-menopausa nelle donne di età inferiore a 55 anni deve essere confermato con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) entro il range di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa.

• I pazienti che non sono in grado di leggere/scrivere in inglese sono idonei a partecipare allo studio complessivo, ma non parteciperanno ai questionari sui risultati riportati dai pazienti durante lo studio
• È consentito il re-arruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento dello screening pre-trattamento (ovvero un paziente consenziente che non ha ricevuto i farmaci in studio). In caso di reiscrizione, il soggetto deve essere nuovamente assentito. Devono essere ripetute solo le procedure di screening eseguite al di fuori dei tempi specificati dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con anticorpi anti-PD-L1 e anti-PD1, inibitori MEK o antagonisti MDM2.
• Non più di 3 linee di chemioterapia nel setting metastatico

• Nessuna terapia antitumorale concomitante. Washout richiesto dalla terapia precedente:

  • Terapia endocrina: non è necessario il lavaggio
  • Chemioterapia: 14 giorni
  • Chirurgia maggiore: 14 giorni (a condizione che la guarigione della ferita sia adeguata)
  • Radiazione: 7 giorni
  • Terapia sperimentale/biologica (emivita ≤ 40 ore): 14 giorni
  • Terapia sperimentale/biologica (emivita > 40 ore): 28 giorni

  • L'uso di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori è escluso, ad eccezione dei seguenti in assenza di malattia autoimmune attiva:

    • Ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. topico, oculare, intrarticolare, intranasale e inalato);
    • Sono consentiti corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤10 mg/die di prednisone o equivalenti;
    • Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali comprese dosi > 10 mg di prednisone al giorno;
    • Un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. premedicazione della TAC contro l'allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).
• Precedente malattia maligna diversa dal carcinoma mammario negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, del carcinoma cervicale in situ o dei tumori a basso rischio considerati trattati curativamente (ad es. remissione completa ottenuta almeno 2 anni prima della prima dose dei farmaci in studio E terapia aggiuntiva non richiesta durante il trattamento in studio).

• Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

  • Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o del midollo spinale
  • Nessuna evidenza di progressione temporanea della malattia del SNC
  • Metastasi al mesencefalo, al ponte e al midollo
  • Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili.
  • I soggetti devono essere senza steroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)
• Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali.

• Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

  • Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  • Tubercolosi attiva
  • Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (e/o per l'anticorpo centrale) e/o per l'RNA di conferma del virus dell'epatite C (HCV) (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo).

• Malattia autoimmune attiva con ragionevole possibilità di deterioramento clinicamente significativo quando si riceve un agente immunostimolante:

  • Sono ammissibili i soggetti con diabete mellito di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
  • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno.
  • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.
• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
• Asma non controllato [definito come avente 3 o più delle seguenti caratteristiche di asma parzialmente controllato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio: sintomi diurni più di due volte a settimana, qualsiasi limitazione delle attività, qualsiasi sintomo notturno/risveglio, necessità di sollievo/salvataggio inalatore più di due volte a settimana, o funzionalità polmonare nota (PEF o FEV1) senza somministrazione di un broncodilatatore < 80% del previsto o record personale (se noto)].
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in atto (New York Heart Association > classe II), aritmia cardiaca instabile che richiede terapia (ad es. farmaci o pacemaker), angina instabile (ad es. fastidio toracico nuovo, in peggioramento o persistente) o ipertensione incontrollata (sistolica > 160 mmHg o diastolica > 100 mmHg). O uno qualsiasi dei seguenti eventi verificatisi entro 6 mesi (180 giorni) prima della prima dose dei farmaci oggetto dello studio: infarto miocardico, bypass coronarico/periferico, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio. (È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per controllare la pressione sanguigna.)
• Trattamento concomitante con un farmaco non consentito (fare riferimento all'elenco dei farmaci proibiti) nonché alimenti o integratori che sono induttori o inibitori forti o moderati dell'enzima CYP3A4. Qualsiasi dei precedenti deve essere interrotto almeno 7 giorni prima del Ciclo 1/Giorno 1 del trattamento in studio.
• Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti orali della vitamina K come Coumadin (warfarin). Sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà in un dispositivo di accesso venoso centrale o per la prevenzione della trombosi venosa profonda o dell'embolia polmonare. L'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare è consentito a condizione che i pazienti siano in grado di interromperlo in sicurezza prima delle procedure di biopsia.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente che non si è ridotta al grado 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0]; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 sono accettabili e sono consentite tossicità non ematologiche di Grado ≤ 2 ben controllate con trattamento medico (ad esempio: ipomagnesiemia ben controllata con sostituzione del magnesio).
• Reazioni di ipersensibilità gravi note (grado ≥ 3 NCI-CTCAE) agli anticorpi monoclonali o anamnesi di anafilassi.
• La vaccinazione entro 28 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio e durante la sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio, vaccino influenzale inattivato).
• Donne incinte o che allattano.
• Abuso attuale noto di alcol o droghe
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
• Condizione psichiatrica nota, circostanza sociale o altra condizione medica ragionevolmente giudicata dal medico dello studio del paziente per aumentare in modo inaccettabile il rischio di partecipazione allo studio; o per proibire la comprensione o la prestazione del consenso informato o il rispetto anticipato delle visite programmate, del programma di trattamento, dei test di laboratorio e di altri requisiti dello studio.

• Fattori di rischio noti per la tossicità oculare, costituiti da uno dei seguenti (solo braccio Cobi):

  • presenza di retinopatia sierosa entro 6 mesi dall'arruolamento nel protocollo
  • presenza di occlusione della vena retinica (RVO) entro 6 mesi dall'arruolamento nel protocollo