Atezolizumab és Cobimetinib vagy Idasanutlin IV stádiumú vagy nem reszekálható visszatérő ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél

• Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.
• Alanyok ≥ 18 éves.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

• IV. klinikai stádiumú invazív emlőkarcinóma vagy az invazív emlőkarcinóma nem reszekálható lokoregionális kiújulása, amely:

  • ER/PR-pozitív (> 1% sejt) az IHC szerint és HER2 negatív az ASCO irányelvek szerint (IHC vagy FISH szerint)
  • Korábban aromatáz inhibitornak (AI) vagy szelektív ösztrogén-receptor modulátornak/downregulátornak (SERM; SERD) + CDK4/6 inhibitornak volt kitéve
  • Megfelelő jelöltek kemoterápiára
  • A vizsgálatba való belépéskor biopsziára alkalmas

• Megfelelő szervi működés, beleértve:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9/g/dl (lehet, hogy transzfundált)
  • A teljes szérum bilirubin ≤ a normál felső határ 1,5-szerese (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy becsült kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault (CG) egyenlet alapján számítva
  • Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amiláz ≤ 1 x ULN
  • Lipáz ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (visszhang) ≥ LLN (csak Cobi kar)
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek bele kell állapodniuk abba, hogy legalább két olyan elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente, az első vizsgálati kezelés beadását megelőző 15. naptól a vizsgálatban résztvevő utolsó vizsgálati gyógyszeradagjának beadását követő legalább 5 hónapig. A részleteket lásd a C mellékletben.

Megjegyzés: A fogamzóképes korú nők azok, akik nem műtétileg sterilek vagy posztmenopauzás (pl. a betegnek nem volt kétoldali petevezeték-lekötése, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás; vagy 12 hónapja nem volt amenorrhoeás alternatív orvosi ok nélkül). Az 55 év alatti nők posztmenopauzás állapotát a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintjével kell megerősíteni a posztmenopauzában lévő nők laboratóriumi referenciatartományán belül.

• Azok a betegek, akik nem tudnak angolul írni/olvasni, részt vehetnek a teljes vizsgálatban, de nem vesznek részt a páciens által jelentett eredmény kérdőívekben a vizsgálat során.
• A vizsgálatot abbahagyó alany újbóli beiratkozása a kezelés előtti szűrési kudarc miatt (azaz egy beleegyező beteg, aki nem kapott vizsgálati gyógyszereket) megengedett. Újbóli beiratkozás esetén az alany újbóli hozzájárulása szükséges. Csak a protokollban meghatározott időzítésen kívül végzett szűrési eljárásokat kell megismételni.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés anti-PD-L1 és anti-PD1 antitestekkel, MEK-inhibitorokkal vagy MDM2-antagonistákkal.
• Legfeljebb 3 sor kemoterápia metasztatikus környezetben

• Nincs egyidejű rákellenes terápia. Szükséges kimosás az előző terápiából:

  • Endokrin terápia: nincs szükség kimosásra
  • Kemoterápia: 14 nap
  • Nagy műtét: 14 nap (feltéve, hogy a sebgyógyulás megfelelő)
  • Sugárzás: 7 nap
  • Vizsgálati/biológiai terápia (felezési idő ≤ 40 óra): 14 nap
  • Vizsgálati/biológiai terápia (felezési idő > 40 óra): 28 nap

  • Kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása kizárt, kivéve aktív autoimmun betegség hiányában:

    • Az alanyok számára megengedett a minimális szisztémás felszívódású kortikoszteroidok alkalmazása (pl. helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és belélegzett);
    • Szisztémás kortikoszteroidok ≤10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózisban megengedettek;
    • Mellékvese-pótló szteroid dózisok, beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizont is, megengedettek;
    • Rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra megelőzés céljából (pl. CT-vizsgálattal végzett premedikáció kontrasztanyag-allergia ellen) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) megengedett.
• Korábbi, az emlőrákon kívüli rosszindulatú megbetegedések az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, in situ méhnyakrákot vagy alacsony kockázatú daganatos megbetegedéseket, amelyeket gyógyítólag kezeltnek tekintenek (pl. a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt legalább 2 évvel elért teljes remisszió ÉS további terápia nem szükséges a vizsgálati kezelés alatt).

• Minden agyi metasztázisban szenvedő alany, kivéve azokat, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • Olyan agyi áttétek, amelyeket lokálisan kezeltek és klinikailag stabilak legalább 2 hétig a felvétel előtt
  • Nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés
  • Nincs bizonyíték a központi idegrendszeri betegség átmeneti progressziójára
  • Metasztázis a középagyban, a hídban és a velőben
  • A betegség agyi lokalizációjával összefüggő folyamatos neurológiai tünetek (az agyi metasztázisok kezeléséből adódó következmények elfogadhatók).
  • Az alanyoknak vagy nem kell szedniük a szteroidokat, vagy napi ≤ 10 mg prednizont (vagy azzal egyenértékűt) állandó vagy csökkenő dózisban kell szedniük.
• Bármilyen szervátültetés átvétele, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is.

• Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

  • Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
  • Aktív tuberkulózis
  • Pozitív teszt a hepatitis B vírus (HBV) felületi antigénjére (és/vagy core antitestre) és/vagy megerősítő hepatitis C vírus (HCV) RNS-re (ha az anti-HCV antitest pozitív lett).

• Aktív autoimmun betegség, klinikailag jelentős állapotromlás ésszerű lehetőségével immunstimuláló szer alkalmazása esetén:

  • Az 1-es típusú diabetes mellitusban, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok jogosultak.
  • A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlást igénylő alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják be, napi ≤ 10 mg vagy 10 mg ekvivalens prednizon dózisban.
  • A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
• Intersticiális tüdőbetegség, amely tüneti jellegű, vagy amely zavarhatja a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.
• Nem kontrollált asztma [meghatározása szerint a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül a részlegesen kontrollált asztma alábbi jellemzői közül 3 vagy több: nappali tünetek hetente többször, bármilyen tevékenységkorlátozás, bármilyen éjszakai tünet/ébrenlét, enyhítő/mentő szükséglet inhalátor hetente többször, vagy ismert tüdőfunkció (PEF vagy FEV1) hörgőtágító alkalmazása nélkül, amely < 80%-os előrejelzés vagy személyes legjobb (ha ismert)].
• Jelenlegi tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > II. osztály), terápiát igénylő instabil szívritmuszavar (pl. gyógyszeres kezelés vagy pacemaker), instabil angina (pl. új, súlyosbodó vagy tartós mellkasi kényelmetlenség), vagy kontrollálatlan magas vérnyomás (szisztolés > 160 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm). Vagy az alábbiak bármelyike, amely a vizsgálati gyógyszerek első adagját megelőző 6 hónapon belül (180 napon belül) fordul elő: Szívinfarktus, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham. (A vérnyomás szabályozására vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása megengedett.)
• Egyidejű kezelés nem engedélyezett gyógyszerekkel (lásd a tiltott gyógyszerek listáját), valamint olyan élelmiszerekkel vagy kiegészítőkkel, amelyek erős vagy mérsékelt CYP3A4 enziminduktorok vagy gátlók. A fentiek bármelyikét fel kell függeszteni legalább 7 nappal az 1. ciklus/a vizsgálati kezelés 1. napja előtt.
• Orális K-vitamin antagonistákkal, például coumadinnal (warfarin) végzett antikoaguláns terápia szükségessége. Alacsony dózisú antikoagulánsok a központi vénás hozzáférési eszköz átjárhatóságának fenntartásához, vagy a mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia megelőzéséhez megengedettek. Az alacsony molekulatömegű heparin terápiás alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a betegek biztonságosan meg tudják szakítani a biopsziás eljárások előtt.
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó, tartós toxicitás, amely nem csökkent 1. fokozatra [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 5.0 verzió]; azonban a ≤ 2. fokozatú alopecia és szenzoros neuropátia elfogadható, és a ≤ 2. fokozatú nem hematológiai toxicitások is megengedettek, amelyek orvosi kezeléssel jól kontrollálhatók (például: magnéziumpótlással jól kontrollált hypomagnesemia).
• Ismert súlyos (3. fokozatú NCI-CTCAE) túlérzékenységi reakciók monoklonális antitestekkel szemben, vagy anafilaxiás sokk az anamnézisben.
• Az inaktivált vakcinák (például inaktivált influenza elleni vakcina) beadása kivételével tilos a vakcinázás a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül és a vizsgálat ideje alatt.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
• Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek.
• Ismert pszichiátriai állapot, szociális körülmény vagy egyéb egészségügyi állapot, amelyet a páciens vizsgálati orvosa ésszerűen ítél meg, és amely elfogadhatatlanul növeli a vizsgálatban való részvétel kockázatát; vagy megtiltani a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását, vagy a tervezett látogatások, a kezelési ütemterv, a laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati követelmények várható betartását.

• A szemtoxicitás ismert kockázati tényezői, amelyek a következők bármelyikéből állnak (csak a Cobi-kar):

  • savós retinopátia jelenléte a protokoll felvételét követő 6 hónapon belül
  • retina véna elzáródás (RVO) jelenléte a protokoll felvételét követő 6 hónapon belül