Atezolizumab y cobimetinib o idasanutlin en participantes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo recurrente no resecable o en estadio IV

• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
• Sujetos ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

• Carcinoma mamario invasivo en estadio clínico IV o recurrencia locorregional irresecable de carcinoma mamario invasivo que es:

  • ER/PR positivo (> 1 % de células) por IHC y HER2 negativo según las pautas de ASCO (por IHC o FISH)
  • Exposición previa a un inhibidor de la aromatasa (AI) o un modulador/regulador descendente selectivo del receptor de estrógeno (SERM; SERD) + un inhibidor de CDK4/6
  • Candidatos apropiados para la quimioterapia
  • Susceptible de biopsia en el momento del ingreso al estudio

• Función adecuada de los órganos, que incluye:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9/g/dL (puede haber sido transfundida)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG)
  • Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 x LSN
  • Amilasa ≤ 1 x LSN
  • Lipasa ≤ 1 x LSN
  • CPK ≤ 1,5 x LSN
  • FEVI (eco) ≥ LLN (solo brazo Cobi)
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos aceptables con una tasa de falla de < 1 % por año desde 15 días antes de la administración del primer tratamiento de prueba hasta al menos 5 meses después de la dosis final de los medicamentos del estudio de la participante del estudio. Vea el apéndice C para más detalles.

Nota: Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas (es decir, el paciente no ha tenido una ligadura de trompas bilateral, una ooforectomía bilateral o una histerectomía completa; o no ha tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa). El estado posmenopáusico en mujeres menores de 55 años debe confirmarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas.

• Los pacientes que no pueden leer/escribir en inglés son elegibles para participar en el estudio general, pero no participarán en los cuestionarios de resultados informados por el paciente durante todo el ensayo.
• Se permite la reinscripción de un sujeto que haya interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación previa al tratamiento (es decir, un paciente que dio su consentimiento y que no recibió los medicamentos del estudio). Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento. Solo se deben repetir los procedimientos de detección realizados fuera del tiempo especificado por el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con anticuerpos anti-PD-L1 y anti-PD1, inhibidores de MEK o antagonistas de MDM2.
• No más de 3 líneas de quimioterapia en el entorno metastásico

• Sin terapia anticancerígena concurrente. Lavado requerido de la terapia anterior:

  • Terapia endocrina: no requiere lavado
  • Quimioterapia: 14 días
  • Cirugía mayor: 14 días (siempre que la cicatrización de la herida sea adecuada)
  • Radiación: 7 días
  • Terapia en investigación/biológica (vida media ≤ 40 horas): 14 días
  • Terapia en investigación/biológica (vida media > 40 horas): 28 días

  • El uso de corticosteroides o medicamentos inmunosupresores es excluyente, excepto lo siguiente en ausencia de enfermedad autoinmune activa:

    • Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. tópico, ocular, intraarticular, intranasal e inhalado);
    • Se permiten los corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente;
    • Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal, incluidas dosis > 10 mg diarios de prednisona;
    • Un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. premedicación de la tomografía computarizada contra la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Enfermedad maligna previa distinta del cáncer de mama en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma de cuello uterino in situ o los cánceres de bajo riesgo que se consideran tratados curativamente (es decir, remisión completa lograda al menos 2 años antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio Y no se requiere terapia adicional mientras recibe el tratamiento del estudio).

• Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

  • Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o de la médula espinal
  • Sin evidencia de progresión provisional de la enfermedad del SNC
  • Metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo
  • Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales).
  • Los sujetos deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
• Recepción de cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.

• Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
  • Tuberculosis activa
  • Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (y/o anticuerpo central) y/o ARN confirmatorio del virus de la hepatitis C (VHC) (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo).

• Enfermedad autoinmune activa con posibilidad razonable de deterioro clínicamente significativo al recibir un agente inmunoestimulador:

  • Son elegibles los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
  • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día.
  • Es aceptable la administración de esteroides a través de una ruta conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
• Enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
• Asma no controlada [definida como tener 3 o más de las siguientes características de asma parcialmente controlada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio: Síntomas diurnos más de dos veces por semana, cualquier limitación de actividades, cualquier síntoma nocturno/despertar, necesidad de alivio/rescate inhalador más de dos veces por semana, o función pulmonar conocida (PEF o FEV1) sin la administración de un broncodilatador que es < 80 % del valor teórico o mejor valor personal (si se conoce)].
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual (New York Heart Association > clase II), arritmia cardíaca inestable que requiere tratamiento (p. medicación o marcapasos), angina inestable (p. malestar torácico nuevo, que empeora o persistente), o hipertensión no controlada (sistólica > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg). O cualquiera de los siguientes que ocurran dentro de los 6 meses (180 días) antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio: infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. (Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial).
• Tratamiento concurrente con un fármaco no permitido (consulte la lista de medicamentos prohibidos), así como con alimentos o suplementos que sean inductores o inhibidores potentes o moderados de la enzima CYP3A4. Cualquiera de los anteriores debe interrumpirse al menos 7 días antes del ciclo 1/día 1 del tratamiento del estudio.
• Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K como Coumadin (warfarina). Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad en un dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular siempre que los pacientes puedan interrumpirla de manera segura antes de los procedimientos de biopsia.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior que no se ha reducido al Grado 1 [Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0]; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 son aceptables y las toxicidades no hematológicas de Grado ≤ 2 bien controladas con manejo médico están permitidas (por ejemplo: hipomagnesemia bien controlada con reemplazo de magnesio).
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE) a los anticuerpos monoclonales o antecedentes de anafilaxia.
• Se prohíbe la vacunación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacuna inactivada contra la influenza).
• Hembras gestantes o lactantes.
• Abuso actual conocido de alcohol o drogas
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
• Condición psiquiátrica conocida, circunstancia social u otra condición médica razonablemente juzgada por el médico del estudio del paciente para aumentar inaceptablemente el riesgo de participación en el estudio; o para prohibir la comprensión o la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento anticipado de las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

• Factores de riesgo conocidos de toxicidad ocular, que consisten en cualquiera de los siguientes (solo brazo Cobi):

  • presencia de retinopatía serosa dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el protocolo
  • presencia de oclusión de la vena retiniana (RVO) dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el protocolo