Atezolizumab och Cobimetinib eller Idasanutlin hos deltagare med steg IV eller icke-opererbar återkommande östrogenreceptorpositiv bröstcancer

• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.
• Försökspersoner ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

• Kliniskt stadium IV invasivt bröstkarcinom eller icke-operabelt lokoregionalt återfall av invasivt bröstkarcinom som är:

  • ER/PR-positiv (> 1 % celler) av IHC och HER2-negativ enligt ASCO-riktlinjer (av IHC eller FISH)
  • Tidigare exponerad för en aromatashämmare (AI) eller en selektiv östrogenreceptormodulator/nedregulator (SERM; SERD) + en CDK4/6-hämmare
  • Lämpliga kandidater för kemoterapi
  • Mottaglig för biopsi vid tidpunkten för studiestart

• Tillräcklig organfunktion inklusive:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplättar ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9/g/dL (kan ha transfunderats)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN om levermetastaser finns)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller uppskattat kreatininclearance ≥ 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults (CG) ekvation
  • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ≤ 1 x ULN
  • Amylas ≤ 1 x ULN
  • Lipas ≤ 1 x ULN
  • CPK ≤ 1,5 x ULN
  • LVEF (eko) ≥ LLN (endast Cobi-arm)
• Kvinnliga fertila patienter måste gå med på att använda minst två metoder för acceptabla preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år från 15 dagar före den första prövningsbehandlingen till minst 5 månader efter studiedeltagarens sista dos av studieläkemedel. Se bilaga C för detaljer.

Obs: Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala (dvs. patienten inte har genomgått en bilateral tubal ligering, en bilateral ooforektomi eller en fullständig hysterektomi; eller inte har varit amenorré på 12 månader utan annan medicinsk orsak). Postmenopausal status hos kvinnor under 55 år bör bekräftas med en serumnivå av follikelstimulerande hormon (FSH) inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor.

• Patienter som inte kan läsa/skriva på engelska är berättigade att delta i den övergripande studien men kommer inte att delta i frågeformuläret Patient-Reported Outcome under hela studien
• Återregistrering av en försöksperson som har avbrutit studien som ett misslyckande med screening före behandling (dvs. en samtyckt patient som inte fått studieläkemedel) är tillåten. Om man återregistrerar sig måste ämnet samtyckas på nytt. Endast de screeningprocedurer som utförs utanför protokollspecificerad tidpunkt får upprepas.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med anti-PD-L1 och anti-PD1 antikroppar, MEK-hämmare eller MDM2-antagonister.
• Inte mer än 3 rader av kemoterapi i metastaserande miljö

• Ingen samtidig anticancerbehandling. Nödvändig tvättning från tidigare terapi:

  • Endokrin terapi: ingen nödvändig tvättning
  • Kemoterapi: 14 dagar
  • Stor operation: 14 dagar (förutsatt att sårläkningen är tillräcklig)
  • Strålning: 7 dagar
  • Utrednings-/biologisk terapi (halveringstid ≤ 40 timmar): 14 dagar
  • Utrednings-/biologisk terapi (halveringstid > 40 timmar): 28 dagar

  • Användning av kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin är uteslutande, förutom följande i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom:

    • Försökspersoner tillåts använda kortikosteroider med minimal systemisk absorption (t. topisk, okulär, intraartikulär, intranasal och inhalerad);
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande är tillåtna;
    • Adrenalersättningssteroiddoser inklusive doser > 10 mg dagligen prednison är tillåtna;
    • En kort (mindre än 3 veckor) kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. CT-skanning premedicinering mot kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av ett kontaktallergen) är tillåten.
• Tidigare malign sjukdom annan än bröstcancer under de senaste 5 åren, med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ eller lågriskcancer som anses botande behandlad (dvs. fullständig remission uppnådd minst 2 år före första dosen av studieläkemedel OCH ytterligare behandling som inte krävs under studiebehandlingen).

• Alla försökspersoner med hjärnmetastaser, förutom de som uppfyller följande kriterier:

  • Hjärnmetastaser som har behandlats lokalt och är kliniskt stabila i minst 2 veckor före inskrivning
  • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
  • Inga tecken på interimistisk CNS-sjukdomsprogression
  • Metastasering till mellanhjärnan, pons och medulla
  • Inga pågående neurologiska symtom som är relaterade till hjärnans lokalisering av sjukdomen (sekvele som är en konsekvens av behandlingen av hjärnmetastaserna är acceptabla.
  • Försökspersoner måste antingen vara steroidfria eller på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande)
• Mottagande av eventuell organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.

• Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

  • Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV), eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
  • Aktiv tuberkulos
  • Positivt test för hepatit B-virus (HBV) ytantigen (och/eller kärnantikropp) och/eller bekräftande hepatit C-virus (HCV) RNA (om anti-HCV-antikropp testade positivt).

• Aktiv autoimmun sjukdom med rimlig möjlighet till kliniskt signifikant försämring vid behandling med ett immunstimulerande medel:

  • Personer med typ 1-diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade.
  • Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag.
  • Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabelt.
• Interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller som kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.
• Okontrollerad astma [definieras som att ha 3 eller fler av följande egenskaper hos partiellt kontrollerad astma inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas: Symtom på dagtid mer än två gånger i veckan, alla begränsningar av aktiviteter, eventuella nattliga symtom/uppvaknande, behov av avlastning/räddning inhalator mer än två gånger per vecka, eller känd lungfunktion (PEF eller FEV1) utan administrering av en luftrörsvidgare som är < 80 % förutspått eller personbästa (om känt)].
• Aktuell symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II), instabil hjärtarytmi som kräver terapi (t.ex. medicinering eller pacemaker), instabil angina (t.ex. nya, förvärrade eller ihållande obehag i bröstet), eller okontrollerad hypertoni (systolisk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg). Eller något av följande som inträffar inom 6 månader (180 dagar) före den första dosen av studieläkemedel: Hjärtinfarkt, kranskärls-/perifer artär bypasstransplantation, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack. (Användning av blodtryckssänkande läkemedel för att kontrollera blodtrycket är tillåtet.)
• Samtidig behandling med ett icke-tillåtet läkemedel (se listan över förbjudna läkemedel) samt livsmedel eller kosttillskott som är starka eller måttliga CYP3A4-enzyminducerare eller -hämmare. Något av ovanstående måste avbrytas minst 7 dagar före cykel 1/dag 1 av studiebehandlingen.
• Behov av antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister som Coumadin (warfarin). Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet i en central venåtkomstanordning eller förhindrande av djup ventrombos eller lungemboli är tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin är tillåtet förutsatt att patienterna säkert kan avbryta det före biopsiprocedurer.
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling som inte har minskat till grad 1 [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0]; dock är alopeci och sensorisk neuropati Grad ≤ 2 acceptabla och grad ≤ 2 icke-hematologiska toxiciteter väl kontrollerade med medicinsk behandling är tillåtna (till exempel: hypomagnesemi väl kontrollerad med magnesiumersättning).
• Kända allvarliga (grad ≥ 3 NCI-CTCAE) överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar, eller anamnes på anafylaxi.
• Vaccination inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedel och under prövning är förbjuden, förutom administrering av inaktiverade vacciner (till exempel inaktiverat influensavaccin).
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Känt aktuellt alkohol- eller drogmissbruk
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade.
• Känt psykiatriskt tillstånd, sociala omständigheter eller annat medicinskt tillstånd som rimligen bedöms av patientens studieläkare öka risken för studiedeltagande oacceptabelt; eller att förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke eller förväntad efterlevnad av schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra studiekrav.

• Kända riskfaktorer för okulär toxicitet, bestående av något av följande (endast Cobi-armen):

  • närvaro av serös retinopati inom 6 månader efter protokollregistrering
  • förekomst av retinal venocklusion (RVO) inom 6 månader efter protokollregistrering