Oraxol 和 Pembrolizumab 在晚期实体瘤受试者中的研究

纳入标准

符合条件的受试者必须具有/是：

• 能够理解并签署知情同意书
• 年龄≥18岁
• 剂量递增：组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤，pembrolizumab 是 FDA 批准的治疗方法
• 剂量扩展：经组织学证实的晚期或转移性非小细胞肺癌或胃/胃食管腺癌的诊断：

非小细胞肺癌：

• 具有可操作突变或改变的受试者必须在 FDA 批准的针对这些畸变的先前治疗中取得进展。
• 受试者在一线 (1L) 中必须在先前 FDA 批准的单药免疫疗法（抗 PD1/抗 PD-L1）中取得进展，或者在 1L 中在先前 FDA 批准的免疫疗法 + 化学疗法联合疗法中取得进展，只要化学疗法没有包括紫杉烷。

胃/胃食管

• 晚期或转移性胃/胃食管腺癌或食管鳞状细胞癌的组织学确诊。
• 受试者必须在之前作为单一药物或联合疗法的抗 PD-1 疗法中取得进展。
• 必须具有至少一个根据 RECIST v1.1 标准定义的可测量疾病部位
• ECOG 体能状态≤1
• 在第 1 周期/第 1 天给药前 ≤ 14 天获得以下实验室值：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
• 血小板计数³100 x 109/L
• 血红蛋白≥9.0 g/dL
• 总胆红素和直接胆红素在正常范围内
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) £3 x 正常上限 (ULN)
• γ-谷氨酰转移酶 (GGT) ≤5 x ULN
• 如果存在骨或肝转移，则碱性磷酸酶≤3 x ULN 或≤5 x ULN
• 血清肌酐 £2 x ULN，或 24 小时尿肌酐清除率计算 ³ 50 mL/min
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) ≤1.5 x ULN 或如果受试者正在接受抗凝治疗并且 PT 或 PTT 在接受治疗前 7 天处于预期使用凝血剂的治疗范围内研究治疗
• 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查
• 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，没有并发的恶性肿瘤
• 接受华法林的受试者如果在其他方面符合条件并且研究者认为可以用低分子量肝素进行适当管理，则可以参加研究，前提是他们在接受研究治疗前至少 7 天改用低分子量肝素.
• 不育的男性（包括通过输精管切除术后精液分析确认的输精管切除术）或同意使用含有杀精子剂的避孕套并且在研究期间和最后一次服用 Oraxol 后至少 30 天内不捐献精子
• 女性受试者必须是绝经后（>12 个月没有月经）或手术绝育（即通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术）或必须使用有效的避孕措施（即口服避孕药、宫内节育器、避孕套和杀精子剂的双重屏障方法）和同意在最后一剂分配的研究治疗后继续使用避孕药具 30 天。 禁欲也是一种可接受的避孕方式。
• 具有生育潜力的受试者在筛选时和第 1 周给药前 96 小时内必须具有阴性血清妊娠试验。
• 愿意回来跟进
• 愿意提供血样作相关研究之用
• 至少3个月的预期寿命

排除标准

• 符合条件的受试者不得具有/是：
• 仅在扩展队列中有紫杉烷类药物（例如，紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛）既往治疗史的受试者
• 既往因抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗而导致显着毒性的病史，需要停止治疗
• 最近接受过抗癌治疗的受试者定义为：
• 化疗、免疫疗法、激素疗法和单克隆抗体（但不包括亚硝基脲、丝裂霉素 C、靶向疗法和放射疗法）在开始研究药物前 ≤ 28 天，或尚未从此类疗法的副作用中恢复
• 最后一次服用亚硝基脲或丝裂霉素 C 的时间在开始研究药物前 ≤ 42 天，或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 靶向治疗（例如，舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼）在开始研究药物前 ≤ 14 天，或尚未从此类治疗的副作用中恢复；或者
• 在开始研究药物前 ≤ 28 天接受放射治疗，或在局部放射治疗的情况下在开始研究药物前 ≤ 14 天（例如，用于镇痛目的或有骨折风险的溶解性病变），或尚未从放射治疗毒性中恢复的患者。
• 首次服用派姆单抗前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：鼻内、吸入、局部皮质类固醇或局部皮质类固醇、注射（例如，关节内注射）、剂量不超过 10 mg/天泼尼松或其等效物的全身性皮质类固醇。
• 在研究药物首次给药后 28 天内接种过减毒活疫苗
• 活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括但不限于炎症性肠病 [例如，结肠炎、克罗恩病]、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道 (GI) 慢性疾病；1 型糖尿病；多发性硬化症；系统性红斑狼疮；韦格纳肉芽肿病；重症肌无力；格雷夫斯病；类风湿性关节炎；垂体炎；葡萄膜炎；等）在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：
• 患有白斑或脱发的受试者
• 患有甲状腺功能减退症（例如，桥本氏甲状腺炎后）的受试者接受激素替代疗法或不需要全身治疗的牛皮癣稳定
• 受试者有胃肠道功能障碍或胃肠道疾病，可能会显着改变研究药物的吸收（包括胃绕道手术和全胃切除术）。 部分胃切除术的受试者可能被纳入试验。
• 在开始研究治疗前 ≤ 28 天接受过大手术（例如，胸腔内、腹腔内或骨盆内）、开放活检或重大外伤的受试者，或接受过小手术、经皮活检或放置在开始研究药物前 ≤ 7 天使用血管通路装置，或尚未从此类手术或损伤的副作用中恢复的人
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性严重感染需要全身性抗菌药物（在首次服用 Oraxol 前 14 天内）、动脉高血压（抗高血压药物治疗时 >160/100 mm/Hg）、不受控制的内分泌疾病、精神改变会限制对协议要求的遵守和/或模糊研究结果的状态或精神疾病/社会情况。
• 已知或疑似诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或慢性活动性乙型或丙型肝炎，或肝硬化。
• 临床上显着的肺部疾病导致 ≥ 2 级缺氧（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI CTCAE，v4.03]）或任何补充氧气的要求，或脉搏血氧饱和度在室内空气中低于 90%
• 需要当前治疗的有症状或不受控制的脑转移（距离最后一次颅骨放疗不到 28 天或距离最后一次使用类固醇不到 28 天）。
• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下情况：
• 有临床意义的心律失常（慢性控制良好的心房颤动除外）
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
• 心绞痛≤6个月
• 最近 12 个月内发生过心肌梗塞
• 有愈合或开放性伤口的受试者
• 由于在试验药物首次给药前给药，既往 AE 未恢复至 ≤1 级严重程度（NCI CTCAE v4.03）（脱发除外）。
• 调查员认为可能使患者处于治疗并发症的过度风险中或可能无法提供可评估的结果信息的任何其他情况或发现（包括社交情况）。
• 孕妇或哺乳期妇女
• 已知对 Oraxol（口服紫杉醇或 HM30181A）或派姆单抗的任何制剂成分过敏
• 目前正在服用以下禁用的伴随药物：
• 已知是细胞色素 P450 (CYP)2C8 的强抑制剂（吉非罗齐）或诱导剂（利福平）的药物。 目前正在服用此类药物但在其他方面符合条件的受试者如果在给药前 14 天停药并且在使用 Oraxol 治疗期间保持停药，则可以入选。
• 治疗前 14 天内服用强 CYP3A4 诱导剂（如利福平或圣约翰草）或强 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑）或中度 CYP3A4 抑制剂，包括神经激肽 1 (NK1) 抑制剂（如阿瑞匹坦和罗拉匹坦）
• 已知为强 P-gp 抑制剂或诱导剂的药物。 正在服用此类药物但在其他方面符合条件的受试者如果在给药前 7 天停药并且在使用 Oraxol 治疗期间保持停药，则可以入选。
• 在研究中开始服用 Oraxol 前 1 天内，已知为 P-gp 底物（例如地高辛、达比加群）的治疗指数窄的口服药物