Studie av Oraxol og Pembrolizumab hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier

Kvalifiserte emner må ha/være:

• Kunne forstå og signere et informert samtykkeskjema
• Alder ≥18 år
• Doseeskalering: Histologisk bekreftede metastatiske eller uoperable solide svulster som pembrolizumab er en FDA-godkjent behandling for
• Doseutvidelse: Histologisk bekreftet diagnose av avansert eller metastatisk NSCLC eller gastrisk/gastroøsofagealt adenokarsinom:

NSCLC:

• Personer med handlingsbare mutasjoner eller endringer må ha kommet videre med tidligere FDA-godkjent behandling for disse avvikene.
• Forsøkspersonene må ha kommet videre med en tidligere FDA-godkjent immunterapi med enkeltmiddel (antiPD1/anti-PD-L1) i første linje (1L) eller kommet videre med en tidligere FDA-godkjent immunterapi + kjemoterapi kombinasjonsterapi i 1L, så lenge kjemoterapien ikke gjorde det inkludere en taxan.

Mage/gastroøsofageal

• Histologisk bekreftet diagnose av avansert eller metastatisk gastrisk/gastroøsofagealt adenokarsinom eller esophagealt plateepitelkarsinom.
• Forsøkspersonene må ha kommet videre med tidligere anti-PD-1-behandling som enkeltmiddel eller kombinasjonsbehandling.
• Må ha minst ett målbart sykdomssted som definert i henhold til RECIST v1.1-kriteriene
• ECOG-ytelsesstatus ≤1
• Følgende laboratorieverdier oppnådd ≤14 dager før syklus 1/dag 1 dosering:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Blodplateantall ³100 x 109/L
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Totalt og direkte bilirubin innenfor normalområdet
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) £3 x øvre normalgrense (ULN)
• Gamma-glutamyltransferase (GGT) ≤5 x ULN
• Alkalisk fosfatase ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN hvis ben- eller levermetastaser er tilstede
• Serumkreatinin £2 x ULN, eller 24-timers urinkreatininclearance beregning ³ 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN ELLER hvis en person får antikoagulasjonsbehandling og PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av koagulanter i 7 dager før de får studiebehandling
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester
• Ingen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren
• Forsøkspersoner som mottar warfarin som ellers er kvalifisert og som kan behandles med lavmolekylært heparin, etter etterforskerens oppfatning, kan bli registrert i studien forutsatt at de byttes til lavmolekylært heparin minst 7 dager før de får studiebehandling .
• Menn som er sterile (inkludert vasektomi bekreftet av sædanalyse etter vasektomi) ELLER samtykker i å bruke kondom med spermicid og å ikke donere sæd under studien og i minst 30 dager etter siste dose av Oraxol
• Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale (>12 måneder uten menstruasjon) eller kirurgisk sterile (dvs. ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi) eller må bruke effektiv prevensjon (dvs. orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, dobbel barrieremetode for kondom og spermicid) og godtar å fortsette bruken av prevensjon i 30 dager etter deres siste dose av tildelt studiebehandling. Avholdenhet er også en akseptabel form for prevensjon.
• Personer som er i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og innen 96 timer før uke 1 dosering.
• Kommer gjerne tilbake for oppfølging
• Villig til å gi blodprøver for korrelative forskningsformål
• Forventet levetid på minst 3 måneder

Eksklusjonskriterier

• Kvalifiserte emner må ikke ha/være:
• Personer med tidligere behandling med taxaner (f.eks. paklitaksel, docetaxel, cabazitaxel) kun i ekspansjonskohorter
• Anamnese med tidligere betydelig toksisitet fra anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling som krever seponering av behandlingen
• Forsøkspersoner som nylig har mottatt kreftbehandling definert av:
• Kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling og monoklonale antistoffer (men unntatt nitrosurea, mitomycin-C, målrettet terapi og stråling) ≤28 dager før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Siste administrering av nitrosurea eller mitomycin-C ≤42 dager før oppstart av studiemedisin, eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling
• Målrettet behandling (f.eks. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 dager før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling; eller
• Strålebehandling ≤28 dager før oppstart av studiemedikamentet, eller ≤14 dager før oppstart av studiemedikamentet ved lokalisert strålebehandling (f.eks. for smertestillende formål eller for lytiske lesjoner med risiko for fraktur), eller som ikke har kommet seg etter stråleterapitoksisitet.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose pembrolizumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet: Intranasale, inhalerte, topikale kortikosteroider eller lokale kortikosteroider, injeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon), systemiske kortikosteroider i doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom [f.eks kolitt, Crohns sykdom], cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale (GI) kroniske tilstander assosiert med diaré; diabetes mellitus type 1; multippel sklerose; systemisk lupus erythematosus; Wegeners granulomatose; myasthenia gravis; Graves sykdom; revmatoid artritt; hypofysitt; uveitt osv.) innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
• Personer med vitiligo eller alopecia
• Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimotos tyreoiditt) som er stabile på hormonbehandling eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling
• Personen har svekket GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamenter betydelig (inkludert gastrisk bypass-operasjon og total gastrectomy). Personer med delvis gastrektomi kan inkluderes i forsøket.
• Personer som har gjennomgått større operasjoner (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤28 dager før oppstart av studiebehandling, eller personer som har hatt mindre prosedyrer, perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning ≤7 dager før start av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade
• Ukontrollert samtidig sykdom, inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv alvorlig infeksjon som krever systemiske antimikrobielle midler (innen 14 dager før første dose av Oraxol), arteriell hypertensjon (>160/100 mm/Hg på antihypertensive medisiner), ukontrollerte endokrine sykdommer, endret mental status eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av protokollkrav og/eller uklare studieresultater.
• Kjent eller mistenkt diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) eller kronisk aktiv hepatitt B eller C, eller cirrhose.
• Klinisk signifikant lungesykdom som resulterer i grad ≥2 hypoksi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) eller ethvert krav til ekstra oksygen, eller pulsoksymetri mindre enn 90 % metning på romluft
• Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever nåværende behandling (mindre enn 28 dager fra siste kranial stråling eller 28 dager fra siste steroidbruk).
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert følgende:
• Klinisk signifikante arytmier (bortsett fra kronisk godt kontrollert atrieflimmer)
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
• Angina pectoris ≤6 måneder
• Hjerteinfarkt de siste 12 månedene
• Personer med et tilhelende eller åpent sår
• Manglende gjenoppretting av tidligere bivirkninger til grad ≤1 alvorlighetsgrad (NCI CTCAE v4.03) (unntatt alopecia) på grunn av medisiner administrert før den første dosen av utprøvde legemidler.
• Enhver annen tilstand eller funn (inkludert sosial situasjon) som etter etterforskerens mening kan gi pasienten en overdreven risiko for behandlingskomplikasjoner eller kanskje ikke kan gi evaluerbar resultatinformasjon.
• Gravide eller ammende kvinner
• Kjent allergi mot noen av formuleringskomponentene til Oraxol (oral paklitaksel eller HM30181A) eller pembrolizumab
• Tar for tiden følgende forbudte samtidige medisiner:
• Medisiner kjent for å være sterke hemmere (gemfibrozil) eller indusere (rifampin) av cytokrom P450 (CYP)2C8. Forsøkspersoner som for øyeblikket tar slike medisiner, men som ellers er kvalifisert, kan bli registrert hvis de avbryter medisinen 14 dager før dosering og forblir fri for den medisinen under behandling med Oraxol.
• Sterk CYP3A4-induktor (f.eks. rifampin eller johannesurt) eller en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol) eller en moderat CYP3A4-hemmer inkludert neurokinin 1 (NK1)-hemmere (f.eks. aprepitant og rolapitant) innen 14 dager før behandling.
• Medisiner kjent for å være sterke P-gp-hemmere eller induktorer. Forsøkspersoner som tar slike medisiner, men som ellers er kvalifisert, kan bli registrert hvis de avbryter medisinen 7 dager før dosering og forblir uten denne medisinen under behandling med Oraxol.
• En oral medisin med en smal terapeutisk indeks kjent for å være et P-gp-substrat (f.eks. digoksin, dabigatran) innen 1 dag før start av Oraxol-dosering i studien