Studie van Oraxol en Pembrolizumab bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria

In aanmerking komende onderwerpen moeten hebben/zijn:

• In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen
• Leeftijd ≥18 jaar
• Dosisescalatie: histologisch bevestigde metastatische of inoperabele solide tumoren waarvoor pembrolizumab een door de FDA goedgekeurde therapie is
• Dosisuitbreiding: histologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd NSCLC of maag-/gastro-oesofageaal adenocarcinoom:

NSCLC:

• Proefpersonen met bruikbare mutaties of veranderingen moeten vooruitgang hebben geboekt met eerdere door de FDA goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen.
• Proefpersonen moeten progressie hebben gemaakt op een eerdere door de FDA goedgekeurde single agent immunotherapie (antiPD1/anti-PD-L1) in eerste lijn (1L) of progressie hebben gemaakt op een eerdere door de FDA goedgekeurde combinatietherapie van immunotherapie + chemotherapie in 1L, zolang de chemotherapie dat niet deed omvatten een taxaan.

Maag/gastro-oesofageaal

• Histologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd maag/gastro-oesofageaal adenocarcinoom of slokdarm plaveiselcelcarcinoom.
• Proefpersonen moeten progressie hebben gemaakt met eerdere anti-PD-1-therapie als monotherapie of combinatietherapie.
• Moet ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, zoals gedefinieerd volgens de criteria van RECIST v1.1
• ECOG-prestatiestatus ≤1
• De volgende laboratoriumwaarden verkregen ≤14 dagen voorafgaand aan de dosering van Cyclus 1/Dag 1:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Aantal bloedplaatjes ³100 x 109/L
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Totaal en direct bilirubine binnen normaal bereik
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) £ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Gamma-glutamyltransferase (GGT) ≤5 x ULN
• Alkalische fosfatase ≤3 x ULN of ≤5 x ULN als bot- of levermetastasen aanwezig zijn
• Serumcreatinine £ 2 x ULN, of 24-uurs creatinineklaring in urine ³ 50 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​x ULN OF als een proefpersoon antistollingstherapie krijgt en PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van stollingsmiddelen ligt gedurende 7 dagen voorafgaand aan de toediening studie behandeling
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven
• Geen gelijktijdige maligniteit behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas
• Proefpersonen die warfarine krijgen en anderszins in aanmerking komen en die op passende wijze kunnen worden behandeld met heparine met een laag molecuulgewicht, naar de mening van de onderzoeker, kunnen worden opgenomen in het onderzoek op voorwaarde dat ze ten minste 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling worden overgeschakeld op heparine met een laag molecuulgewicht .
• Mannen die onvruchtbaar zijn (inclusief vasectomie bevestigd door sperma-analyse na vasectomie) OF stemmen ermee in een condoom met zaaddodend middel te gebruiken en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis Oraxol
• Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn (> 12 maanden zonder menstruatie) of chirurgisch steriel (dwz door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie) of moeten effectieve anticonceptie gebruiken (dwz orale anticonceptiva, spiraaltje, dubbele barrièremethode van condoom en zaaddodend middel) en ermee instemmen om het gebruik van anticonceptie voort te zetten gedurende 30 dagen na hun laatste dosis van de toegewezen onderzoeksbehandeling. Onthouding is ook een aanvaardbare vorm van anticonceptie.
• Proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en binnen 96 uur vóór toediening in week 1.
• Bereid om terug te komen voor opvolging
• Bereid om bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden

Uitsluitingscriteria

• In aanmerking komende onderwerpen mogen niet hebben/zijn:
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met taxanen (bijv. paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) alleen in expansiecohorten
• Voorgeschiedenis van eerdere significante toxiciteit van anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was
• Proefpersonen die recente antikankertherapie hebben gekregen, gedefinieerd door:
• Chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie en monoklonale antilichamen (maar exclusief nitrosurea, mitomycine-C, gerichte therapie en bestraling) ≤28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Laatste toediening van nitrosurea of ​​mitomycine-C ≤42 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Gerichte therapie (bijv. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie; of
• Radiotherapie ≤28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of ≤14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel in het geval van gelokaliseerde radiotherapie (bijv. voor analgetische doeleinden of voor lytische laesies met risico op fracturen), of die niet hersteld zijn van radiotherapietoxiciteit.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis pembrolizumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, inhalatiecorticosteroïden, lokale corticosteroïden of lokale corticosteroïden, injecties (bijv. intra-articulaire injectie), systemische corticosteroïden in doses van maximaal 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis, ziekte van Crohn], coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale (GI) chronische aandoeningen geassocieerd met diarree; type 1 diabetes mellitus; multiple sclerose; systemische lupus erythematosus; granulomatose van Wegener; myasthenia gravis; ziekte van Graves; reumatoïde artritis; hypofysitis; uveïtis; enz.) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Proefpersonen met vitiligo of alopecia
• Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. Na thyroïditis van Hashimoto), stabiel op hormoonvervangingstherapie of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft
• Proefpersoon heeft een verslechtering van de gastro-intestinale functie of een gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (waaronder maagbypassoperaties en totale gastrectomie). Proefpersonen met gedeeltelijke gastrectomie kunnen in de proef worden opgenomen.
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intrabekken), open biopsie of significant traumatisch letsel ≤28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of proefpersonen die kleine ingrepen, percutane biopsieën of plaatsing van apparaat voor vasculaire toegang ≤7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure of letsel
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve ernstige infectie waarvoor systemische antimicrobiële middelen nodig zijn (binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Oraxol), arteriële hypertensie (>160/100 mm/Hg op antihypertensiva), ongecontroleerde endocriene ziekten, veranderde mentale status of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van protocolvereisten zouden beperken en/of studieresultaten zouden vertroebelen.
• Bekende of vermoedelijke diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of chronische actieve hepatitis B of C, of ​​cirrose.
• Klinisch significante longziekte resulterend in graad ≥2 hypoxie (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) of enige behoefte aan aanvullende zuurstof, of pulsoximetrie minder dan 90% verzadiging van kamerlucht
• Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die een huidige behandeling vereisen (minder dan 28 dagen na de laatste bestraling van de schedel of 28 dagen na het laatste gebruik van steroïden).
• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder de volgende:
• Klinisch significante aritmieën (behalve chronisch goed onder controle gehouden boezemfibrilleren)
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen
• Angina pectoris ≤6 maanden
• Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden
• Proefpersonen met een genezende of open wond
• Gebrek aan herstel van eerdere bijwerkingen tot graad ≤1 ernst (NCI CTCAE v4.03) (behalve alopecia) als gevolg van medicatie toegediend voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Elke andere aandoening of bevinding (inclusief sociale situatie) die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een buitensporig risico op behandelingscomplicaties kan geven of die mogelijk geen evalueerbare uitkomstinformatie kan verschaffen.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Bekende allergie voor een van de formuleringscomponenten van Oraxol (orale paclitaxel of HM30181A) of pembrolizumab
• Neemt momenteel de volgende verboden gelijktijdige medicatie:
• Medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke remmers (gemfibrozil) of inductoren (rifampicine) zijn van cytochroom P450 (CYP)2C8. Onderwerpen die momenteel dergelijke medicijnen gebruiken maar die anderszins in aanmerking komen, kunnen worden ingeschreven als ze de medicatie 14 dagen vóór de dosering stopzetten en tijdens de behandeling met Oraxol van die medicatie afblijven.
• Sterke CYP3A4-inductor (bijv. rifampicine of sint-janskruid) of sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol) of een matige CYP3A4-remmer waaronder neurokinine-1-remmers (NK1-remmers) (bijv. aprepitant en rolapitant) binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de behandeling
• Medicatie waarvan bekend is dat het sterke P-gp-remmers of -inductoren zijn. Onderwerpen die dergelijke medicijnen gebruiken, maar die anderszins in aanmerking komen, kunnen worden ingeschreven als ze de medicatie 7 dagen vóór de dosering stopzetten en tijdens de behandeling met Oraxol van die medicatie afblijven.
• Een oraal medicijn met een smalle therapeutische index waarvan bekend is dat het een P-gp-substraat is (bijv. digoxine, dabigatran) binnen 1 dag voorafgaand aan de start van de Oraxol-dosering in het onderzoek