Studie oraxolu a pembrolizumabu u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení

Způsobilé předměty musí mít/být:

• Schopnost porozumět formuláři informovaného souhlasu a podepsat jej
• Věk ≥18 let
• Eskalace dávky: Histologicky potvrzené metastatické nebo neresekovatelné solidní nádory, pro které je pembrolizumab terapií schválenou FDA
• Rozšíření dávky: Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastatického NSCLC nebo žaludečního/gastroezofageálního adenokarcinomu:

NSCLC:

• Subjekty s použitelnými mutacemi nebo změnami musí progredovat na předchozí terapii těchto aberací schválenou FDA.
• Subjekty musely progredovat na předchozí FDA schválenou imunoterapií jedinou látkou (antiPD1/anti-PD-L1) v první linii (1 l) nebo progredovat na předchozí FDA schválenou kombinovanou imunoterapií + chemoterapií v 1 l, pokud chemoterapie neuspěla zahrnují taxan.

Žaludeční/gastroezofageální

• Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku/gastroezofageálního adenokarcinomu nebo spinocelulárního karcinomu jícnu.
• Subjekty musely progredovat na předchozí anti-PD-1 terapii jako monoterapii nebo kombinovanou terapii.
• Musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, jak je definováno podle kritérií RECIST v1.1
• Stav výkonu ECOG ≤1
• Následující laboratorní hodnoty získané ≤14 dní před dávkováním v cyklu 1/den 1:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
• Počet krevních destiček ³100 x 109/l
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Celkový a přímý bilirubin v normálním rozmezí
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) £ 3 x horní hranice normy (ULN)
• Gama-glutamyltransferáza (GGT) ≤5 x ULN
• Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy
• Sérový kreatinin £ 2 x ULN nebo 24hodinový výpočet clearance kreatininu v moči ³ 50 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​x ULN NEBO pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití koagulantů po dobu 7 dnů před podáním studijní léčbu
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Žádná souběžná malignita, kromě kurativního léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře
• Subjekty užívající warfarin, kteří jsou jinak způsobilí a kteří mohou být podle názoru zkoušejícího vhodně léčeni heparinem s nízkou molekulovou hmotností, mohou být zařazeni do studie za předpokladu, že budou převedeni na heparin s nízkou molekulovou hmotností alespoň 7 dní před podáním studijní léčby .
• Muži, kteří jsou sterilní (včetně vazektomie potvrzené analýzou spermatu po vasektomii) NEBO souhlasí s používáním kondomu se spermicidem a nedarují sperma během studie a alespoň 30 dní po poslední dávce přípravku Oraxol
• Ženy musí být postmenopauzální (> 12 měsíců bez menstruace) nebo chirurgicky sterilní (tj. hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií) nebo musí používat účinnou antikoncepci (tj. perorální antikoncepci, nitroděložní tělísko, dvoubariérovou metodu kondomu a spermicid) a souhlasit s pokračováním v užívání antikoncepce po dobu 30 dnů po jejich poslední dávce přidělené studijní léčby. Přijatelnou formou antikoncepce je také abstinence.
• Subjekty, které jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a do 96 hodin před dávkováním v 1. týdnu.
• Ochotný vrátit se na sledování
• Ochota poskytnout vzorky krve pro účely korelativního výzkumu
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

Kritéria vyloučení

• Způsobilé subjekty nesmí mít/být:
• Jedinci s anamnézou předchozí léčby taxany (např. paklitaxel, docetaxel, kabazitaxel) pouze v expanzních kohortách
• Anamnéza předchozí významné toxicity anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapie vyžadující přerušení léčby
• Subjekty, které nedávno dostaly protirakovinnou terapii definovanou:
• Chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie a monoklonální protilátky (ale s výjimkou nitrosurey, mitomycinu-C, cílené léčby a ozařování) ≤ 28 dní před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Poslední podání nitrosmočoviny nebo mitomycinu-C ≤ 42 dní před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Cílená léčba (např. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 dní před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie; nebo
• Radioterapie ≤ 28 dní před zahájením studovaného léku nebo ≤ 14 dní před zahájením studovaného léku v případě lokalizované radioterapie (např. pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem fraktury), nebo kteří se nezotabili z radioterapie.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou pembrolizumabu. Výjimky z tohoto kritéria jsou: Intranazální, inhalační, topické kortikosteroidy nebo lokální kortikosteroidy, injekce (např. intraartikulární injekce), systémové kortikosteroidy v dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], celiakie nebo jiné závažné gastrointestinální (GI) chronické stavy spojené s průjmem; diabetes mellitus 1. typu; roztroušená skleróza; systémový lupus erythematodes; Wegenerova granulomatóza; myasthenia gravis; Gravesova choroba; revmatoidní artritida; hypofyzitida; uveitida atd.) během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Subjekty s vitiligem nebo alopecií
• Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově tyreoiditidě) stabilní na hormonální substituční léčbě nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu
• Subjekt má poškození funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (včetně operace bypassu žaludku a totální gastrektomie). Do studie mohou být zahrnuti jedinci s částečnou gastrektomií.
• Jedinci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní), otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění ≤ 28 dnů před zahájením studijní léčby, nebo jedinci, kteří podstoupili menší zákroky, perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro zavádění do cévy ≤ 7 dní před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
• Nekontrolované souběžné onemocnění, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní závažné infekce vyžadující systémová antimikrobiální látky (během 14 dnů před první dávkou Oraxolu), arteriální hypertenze (>160/100 mm/Hg na antihypertenzních lécích), nekontrolovaná endokrinní onemocnění, mentální změny stav nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky protokolu a/nebo nejasné výsledky studie.
• Známá nebo suspektní diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo chronické aktivní hepatitidy B nebo C nebo cirhózy.
• Klinicky významné plicní onemocnění vedoucí k hypoxii stupně ≥2 (společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí příhody [NCI CTCAE, v4.03]) nebo jakýkoli požadavek na doplňkový kyslík nebo pulzní oxymetrii nižší než 90% saturace vzduchem v místnosti
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu (méně než 28 dnů od posledního ozáření lebky nebo 28 dnů od posledního užití steroidů).
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně následujících:
• Klinicky významné arytmie (kromě chronické dobře kontrolované fibrilace síní)
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Angina pectoris ≤ 6 měsíců
• Infarkt myokardu za posledních 12 měsíců
• Subjekty s hojící se nebo otevřenou ranou
• Nedostatek zotavení předchozích AE na stupeň ≤1 závažnosti (NCI CTCAE v4.03) (kromě alopecie) v důsledku léků podávaných před první dávkou zkušebních léků.
• Jakýkoli jiný stav nebo nález (včetně sociální situace), který podle názoru zkoušejícího může pacienta vystavit nadměrnému riziku komplikací léčby nebo nemusí být schopen poskytnout hodnotitelné informace o výsledku.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Známá alergie na kteroukoli ze složek přípravku Oraxol (perorální paklitaxel nebo HM30181A) nebo pembrolizumab
• V současné době užíváte následující zakázané souběžné léky:
• Léky známé jako silné inhibitory (gemfibrozil) nebo induktory (rifampin) cytochromu P450 (CYP)2C8. Subjekty, které v současné době užívají takové léky, ale které jsou jinak způsobilé, mohou být zařazeny, pokud přeruší léčbu 14 dní před podáním dávky a zůstanou bez této léčby během léčby Oraxolem.
• Silný induktor CYP3A4 (např. rifampin nebo třezalka tečkovaná) nebo silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) nebo středně silný inhibitor CYP3A4 včetně inhibitorů neurokininu 1 (NK1) (např. aprepitant a rolapitant) během 14 dnů před podáním léčby
• Léky známé jako silné inhibitory nebo induktory P-gp. Subjekty, které užívají takové léky, ale které jsou jinak způsobilé, mohou být zařazeny, pokud přeruší léčbu 7 dní před podáním dávky a zůstanou bez této léčby během léčby Oraxolem.
• Perorální lék s úzkým terapeutickým indexem, o kterém je známo, že je substrátem P-gp (např. digoxin, dabigatran) během 1 dne před zahájením podávání přípravku Oraxol ve studii