Oraxolin ja pembrolitsumabin tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit

Tukikelpoisilla aineilla tulee olla/olla:

• Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen
• Ikä ≥18 vuotta
• Annoksen nostaminen: Histologisesti vahvistetut metastaattiset tai ei-leikkaavat kiinteät kasvaimet, joihin pembrolitsumabi on FDA:n hyväksymä hoito
• Annoksen laajentaminen: Histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai metastasoituneesta NSCLC:stä tai mahalaukun/maha-ruokatorven adenokarsinoomasta:

NSCLC:

• Koehenkilöillä, joilla on toteutettavissa olevia mutaatioita tai muutoksia, on täytynyt olla edennyt FDA:n hyväksymässä hoidossa näiden poikkeavuuksien vuoksi.
• Koehenkilöiden on täytynyt edetä FDA:n hyväksymässä monoterapiassa (antiPD1/anti-PD-L1) ensimmäisessä rivissä (1 litra) tai edennyt FDA:n hyväksymässä immunoterapian + kemoterapian yhdistelmähoidossa 1 litrassa, niin kauan kuin kemoterapia ei edennyt. sisältää taksaania.

Mahalaukku/maha-ruokatorvi

• Histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai metastaattisesta mahalaukun/maha-ruokatorven adenokarsinoomasta tai ruokatorven okasolusyövästä.
• Potilaiden on täytynyt edetä aikaisemmassa anti-PD-1-hoidossa yksinään tai yhdistelmähoitona.
• Sillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1
• Seuraavat laboratorioarvot, jotka on saatu ≤14 päivää ennen syklin 1/päivän 1 annostelua:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l
• Verihiutaleiden määrä ³100 x 109/l
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
• Kokonais- ja suora bilirubiini normaalialueella
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) 3 puntaa x normaalin yläraja (ULN)
• Gamma-glutamyylitransferaasi (GGT) ≤5 x ULN
• Alkalinen fosfataasi ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos luu- tai maksaetäpesäkkeitä on
• Seerumin kreatiniini £ 2 x ULN tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma laskelma ³ 50 ml/min
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) / osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN TAI jos henkilö saa antikoagulanttihoitoa ja PT tai PTT on terapeuttisella alueella hyytymislääkkeiden suunnitellulla käyttöalueella 7 päivää ennen saamista opiskella hoitoa
• Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja laboratoriotutkimuksia
• Ei samanaikaista pahanlaatuisuutta lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan, rintojen tai virtsarakon in situ -karsinoomaa
• Varfariinia saavia henkilöitä, jotka ovat muutoin kelvollisia ja joita voidaan tutkijan mielestä hoitaa asianmukaisesti pienimolekyylipainoisella hepariinilla, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen edellyttäen, että heidät vaihdetaan pienimolekyyliseen hepariiniin vähintään 7 päivää ennen tutkimushoitoa. .
• Miehet, jotka ovat steriilejä (mukaan lukien vasektomia, joka on vahvistettu vasektomian jälkeisellä siemennesteanalyysillä) TAI suostuvat käyttämään spermisidillä varustettua kondomia ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivään viimeisen Oraxol-annoksen jälkeen
• Naishenkilöiden on oltava postmenopausaalisia (yli 12 kuukautta ilman kuukautisia) tai kirurgisesti steriilejä (eli kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston kautta) tai heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä (esim. suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, kohdunsisäistä laitetta, kaksoisestemenetelmää kondomia ja siittiöiden torjuntaa) ja suostuvat jatkamaan ehkäisyn käyttöä 30 päivän ajan viimeisen määrätyn tutkimushoidon annoksen jälkeen. Raittius on myös hyväksyttävä ehkäisymuoto.
• Hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja 96 tunnin sisällä ennen viikon 1 annostusta.
• Valmis palaamaan seurantaan
• Valmis antamaan verinäytteitä korrelatiivisiin tutkimuksiin
• Elinajanodote vähintään 3 kuukautta

Poissulkemiskriteerit

• Tukikelpoisilla aineilla ei saa olla/olla:
• Aiemmin taksaanihoitoa (esim. paklitakseli, dosetakseli, kabatsitakseli) saaneet potilaat vain laajennetuissa kohorteissa
• Aiempi merkittävä toksisuus anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidosta, joka vaatii hoidon lopettamista
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet äskettäin syöpähoitoa, määritellyt:
• Kemoterapia, immunoterapia, hormonihoito ja monoklonaaliset vasta-aineet (mutta ei nitrosureaa, mitomysiini-C:tä, kohdennettua hoitoa ja sädehoitoa) ≤28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Viimeinen nitrosurean tai mitomysiini-C:n antaminen ≤42 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Kohdennettu hoito (esim. sunitinibi, sorafenibi, patsopanibi) ≤14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista; tai
• Sädehoito ≤ 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, jos kyseessä on paikallinen sädehoito (esim. analgeettiseen tarkoitukseen tai murtumariskissä oleviin lyyttisiin leesioihin) tai jotka eivät ole toipuneet sädehoidon toksisuudesta.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset kortikosteroidit tai paikalliset kortikosteroidit, injektiot (esim. nivelensisäinen injektio), systeemiset kortikosteroidit annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus, Crohnin tauti], keliakia tai muut vakavat maha-suolikanavan krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli; tyypin 1 diabetes; multippeliskleroosi; systeeminen lupus erythematosus; Wegenerin granulomatoosi; myasthenia gravis; Gravesin tauti; nivelreuma; hypofysiitti; uveiitti jne.) viimeisen 3 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
• Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton kilpirauhastulehdus), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidossa tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
• Koehenkilöllä on maha-suolikanavan toimintahäiriö tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (mukaan lukien mahalaukun ohitusleikkaus ja täydellinen gastrektomia). Koehenkilöt, joilla on osittainen gastrektomia, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantion sisäinen), avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma ≤ 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, tai henkilöt, joille on tehty vähäisiä toimenpiteitä, ihon kautta otettuja biopsioita tai verisuonipääsylaite ≤7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen tai vamman sivuvaikutuksista
• Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien meneillään oleva tai aktiivinen vakava infektio, joka vaatii systeemisiä mikrobilääkkeitä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä Oraxol-annosta), verenpainetauti (>160/100 mm/Hg verenpainelääkkeillä), hallitsemattomat hormonaaliset sairaudet, muuttuneet mielenterveysongelmat tila tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat protokollavaatimusten noudattamista ja/tai epäselviä tutkimustuloksia.
• Tiedossa tai epäilty diagnoosi ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai C tai kirroosi.
• Kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, joka johtaa asteen ≥2 hypoksiaan (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) tai mihin tahansa lisähappivaatimukseen tai pulssioksimetriaan, jonka saturaatio huoneilmassa on alle 90 %
• Oireet tai hallitsemattomat aivometastaasit, jotka vaativat nykyistä hoitoa (alle 28 päivää viimeisestä kallon säteilystä tai 28 päivää viimeisestä steroidien käytöstä).
• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien seuraavat:
• Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (paitsi krooninen hyvin hallittu eteisvärinä)
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• Angina pectoris ≤6 kuukautta
• Sydäninfarkti viimeisen 12 kuukauden aikana
• Kohteet, joilla on paraneva tai avoin haava
• Aiempien haittavaikutusten toipuminen vaikeusasteen ≤1 asteeseen (NCI CTCAE v4.03) (paitsi hiustenlähtö) johtuen lääkkeistä, jotka annettiin ennen ensimmäistä koelääkkeiden annosta.
• Mikä tahansa muu tila tai löydös (mukaan lukien sosiaalinen tilanne), joka voi tutkijan näkemyksen mukaan tehdä potilaalle liiallisen riskin hoidon komplikaatioille tai ei välttämättä pysty antamaan arvioitavaa tulostietoa.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Tunnettu allergia jollekin Oraxolin (oraalinen paklitakseli tai HM30181A) tai pembrolitsumabin koostumuksen komponenteista
• Tällä hetkellä käytät seuraavia kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä:
• Lääkkeet, joiden tiedetään olevan sytokromi P450 (CYP)2C8:n vahvoja estäjiä (gemfibrotsiili) tai indusoijia (rifampiini). Koehenkilöt, jotka käyttävät tällä hetkellä tällaisia ​​lääkkeitä, mutta jotka ovat muutoin kelpoisia, voidaan ottaa mukaan, jos he lopettavat lääkityksen 14 päivää ennen annostelua ja jättävät lääkkeen pois Oraxol-hoidon aikana.
• Vahva CYP3A4:n indusoija (esim. rifampiini tai mäkikuisma) tai vahva CYP3A4-estäjä (esim. ketokonatsoli) tai kohtalainen CYP3A4:n estäjä, mukaan lukien neurokiniini 1:n (NK1) estäjät (esim. aprepitantti ja rolapitantti) 14 päivän sisällä ennen hoidon antamista
• Lääkkeet, joiden tiedetään olevan vahvoja P-gp:n estäjiä tai indusoijia. Koehenkilöt, jotka käyttävät tällaisia ​​lääkkeitä, mutta jotka muuten ovat kelvollisia, voidaan ottaa mukaan, jos he lopettavat lääkityksen 7 päivää ennen annostelua ja jättävät lääkkeen ottamatta Oraxol-hoidon aikana.
• Suun kautta otettava lääke, jolla on kapea terapeuttinen indeksi ja jonka tiedetään olevan P-gp-substraatti (esim. digoksiini, dabigatraani) 1 päivän sisällä ennen Oraxol-annostuksen aloittamista tutkimuksessa