Az Oraxol és a Pembrolizumab vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos alanyokon

Befogadási kritériumok

A jogosult tantárgyaknak rendelkezniük kell:

• Képes megérteni és aláírni a beleegyező nyilatkozatot
• Életkor ≥18 év
• Dózisemelés: Szövettanilag igazolt áttétes vagy nem reszekálható szolid daganatok, amelyekre a pembrolizumab az FDA által jóváhagyott terápia
• Dóziskiterjesztés: Előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC vagy gyomor/gasztro-nyelőcső adenokarcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa:

NSCLC:

• A beváltható mutációkkal vagy elváltozásokkal rendelkező alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük az FDA által jóváhagyott, ezen rendellenességekre vonatkozó terápia során.
• Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük egy korábbi, FDA által jóváhagyott monoterápiás immunterápia (antiPD1/anti-PD-L1) első vonalban (1L) vagy egy korábbi FDA által jóváhagyott immunterápia + kemoterápia kombinációs terápia 1 liter alatt, mindaddig, amíg a kemoterápia nem taxánt tartalmaznak.

Gyomor/Gastro-nyelőcső

• Előrehaladott vagy metasztatikus gyomor/gasztro-nyelőcső adenokarcinóma vagy nyelőcső laphámsejtes karcinóma szövettanilag igazolt diagnózisa.
• Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük a korábbi anti-PD-1 terápia során, monoterápiában vagy kombinációs kezelésben.
• Legalább egy mérhető betegséghellyel kell rendelkeznie a RECIST v1.1 kritériumai szerint
• ECOG teljesítmény állapota ≤1
• A következő laboratóriumi értékek ≤14 nappal az 1. ciklus/1. napi adagolás előtt:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Thrombocytaszám ³100 x 109/l
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Teljes és közvetlen bilirubin a normál tartományon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) 3 GBP-ja
• Gamma-glutamil-transzferáz (GGT) ≤5 x ULN
• Alkáli foszfatáz ≤ 3 x ULN vagy ≤ 5 x ULN, ha csont- vagy májmetasztázis van jelen
• Szérum kreatinin £ 2 x ULN, vagy 24 órás vizelet kreatinin clearance számítása ³ 50 ml/perc
• Protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) / részleges tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 x ULN VAGY ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, és a PT vagy PTT a koagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van a beadás előtt 7 napig tanulmányi kezelés
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet és laboratóriumi vizsgálatokat
• Nincs egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve a gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy in situ méhnyak-, mell- vagy hólyagrákot
• Azok a warfarinnal kezelt alanyok, akik egyébként alkalmasak és a vizsgáló véleménye szerint megfelelően kezelhetők kis molekulatömegű heparinnal, be lehet vonni a vizsgálatba, feltéve, hogy a vizsgálati kezelés előtt legalább 7 nappal átváltanak kis molekulatömegű heparinra. .
• Steril férfiak (beleértve a vazektómia utáni spermaanalízissel megerősített vazektómiát is), VAGY beleegyeznek abba, hogy spermiciddel óvszert használnak, és nem adnak spermát a vizsgálat alatt és az utolsó Oraxol adag után legalább 30 napig
• A női alanyoknak posztmenopauzálisnak (>12 hónapos menstruáció nélkül) vagy műtétileg sterileknek (azaz méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészekeltávolítással) kell lenniük, vagy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (azaz orális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, kettős gát óvszert és spermicidet) és beleegyeznek abba, hogy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően 30 napig folytatják a fogamzásgátlás alkalmazását. Az absztinencia is elfogadható fogamzásgátlási forma.
• A fogamzóképes korban lévő alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor és az 1. heti adagolás előtt 96 órával.
• Hajlandó visszatérni nyomon követésre
• Hajlandó vérmintát adni korrelatív kutatási célokra
• A várható élettartam legalább 3 hónap

Kizárási kritériumok

• A támogatható tantárgyak nem rendelkezhetnek/lehetnek:
• Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében taxánnal (pl. paklitaxel, docetaxel, kabazitaxel) kezeltek, kizárólag expanziós kohorszokban
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia korábbi jelentős toxicitása a kórtörténetben, amely a kezelés leállítását igényli
• Azok az alanyok, akik a közelmúltban rákellenes kezelésben részesültek, a következők szerint:
• Kemoterápia, immunterápia, hormonterápia és monoklonális antitestek (kivéve a nitrozureát, a mitomicin-C-t, a célzott terápiát és a sugárzást) ≤28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• nitrozurea vagy mitomicin-C utolsó beadása ≤42 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Célzott terápia (pl. szunitinib, szorafenib, pazopanib) ≤14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból; vagy
• Sugárterápia ≤28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy ≤14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt lokalizált sugárterápia esetén (pl. fájdalomcsillapító céllal vagy törésveszélyes lítikus elváltozások esetén), vagy akik nem gyógyultak meg a sugárterápiás toxicitásból.
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a pembrolizumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól: Intranazális, inhalációs, helyi kortikoszteroidok vagy helyi kortikoszteroidok, injekciók (pl. intraartikuláris injekció), szisztémás kortikoszteroidok napi 10 mg-ot meg nem haladó prednizon vagy ennek megfelelő dózisban.
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 28 napon belül
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve, de nem kizárólagosan a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást, Crohn-betegséget], cöliákiát vagy más súlyos gyomor-bélrendszeri (GI) hasmenéssel összefüggő krónikus állapotokat; 1-es típusú diabetes mellitus; sclerosis multiplex; szisztémás lupus erythematosus; Wegener granulomatosis; myasthenia gravis; Graves-kór; rheumatoid arthritis; hypophysitis; uveitis stb.) a kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben. A következők kivételek e kritérium alól:
• Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alanyok
• Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladást követően) betegek, akik stabil hormonpótló terápiában részesültek, vagy pikkelysömör nem igényelnek szisztémás kezelést
• Az alanynak a GI-funkciója károsodott vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati gyógyszerek felszívódását (beleértve a gyomor-bypass műtétet és a teljes gastrectomiát). Részleges gastrectomián átesett alanyok is bevonhatók a vizsgálatba.
• Azok az alanyok, akiken nagyobb műtéten (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei műtéten), nyílt biopszián vagy jelentős traumás sérülésen estek át ≤28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy olyan alanyok, akiken kisebb beavatkozásokon, perkután biopszián vagy műtéten estek át érrendszeri hozzáférési eszköz ≤7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen eljárás vagy sérülés mellékhatásaiból
• Nem kontrollált egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a szisztémás antimikrobiális szereket igénylő folyamatban lévő vagy aktív súlyos fertőzések (az Oraxol első adagja előtt 14 napon belül), artériás magas vérnyomás (>160/100 Hgmm/Hg vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel), kontrollálatlan endokrin betegségek, megváltozott mentális állapot vagy pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a protokoll követelményeinek való megfelelést és/vagy homályos vizsgálati eredményeket.
• Humán immunhiány vírus (HIV) vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C, vagy cirrhosis ismert vagy gyanított diagnózisa.
• Klinikailag jelentős tüdőbetegség, amely ≥2-es fokozatú hipoxiát eredményez (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) vagy bármilyen kiegészítő oxigénigényt vagy pulzoximetriát, amely 90%-nál kisebb telítettségű szobalevegőn
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek jelenlegi kezelést igényelnek (kevesebb mint 28 nap az utolsó koponyasugárzástól vagy 28 nap az utolsó szteroidhasználattól).
• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következőket:
• Klinikailag jelentős aritmiák (kivéve a krónikus, jól kontrollált pitvarfibrillációt)
• New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség
• Angina pectoris ≤6 hónap
• Szívinfarktus az elmúlt 12 hónapban
• Gyógyuló vagy nyílt sebbel rendelkező alanyok
• A korábbi, ≤1 súlyossági fokozatú mellékhatások (NCI CTCAE v4.03) (kivéve alopecia) gyógyulásának hiánya a kísérleti gyógyszerek első adagja előtt beadott gyógyszerek miatt.
• Minden egyéb olyan állapot vagy megállapítás (ideértve a szociális helyzetet is), amely a Vizsgáló véleménye szerint a beteget túlzottan veszélyezteti a kezelési szövődményekre, vagy nem tud értékelhető eredményinformációt nyújtani.
• Terhes vagy szoptató nők
• Ismert allergia az Oraxol (orális paklitaxel vagy HM30181A) vagy a pembrolizumab készítmény bármely összetevőjére
• Jelenleg a következő tiltott egyidejű gyógyszereket szedi:
• Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a citokróm P450 (CYP)2C8 erős inhibitorai (gemfibrozil) vagy induktorai (rifampin). Azok az alanyok, akik jelenleg ilyen gyógyszereket szednek, de egyébként jogosultak a felvételre, akkor vehetők fel a felvételre, ha az adagolás előtt 14 nappal abbahagyják a gyógyszer szedését, és az Oraxol-kezelés ideje alatt abbahagyják a gyógyszeres kezelést.
• Erős CYP3A4 induktor (pl. rifampin vagy orbáncfű) vagy erős CYP3A4 gátlók (pl. ketokonazol) vagy mérsékelt CYP3A4 gátló, beleértve a neurokinin 1 (NK1) inhibitorokat (pl. aprepitant és rolapitant) a kezelés beadása előtt 14 napon belül
• Erős P-gp inhibitoroknak vagy induktoroknak ismert gyógyszerek. Azokat az alanyokat, akik ilyen gyógyszereket szednek, de egyébként alkalmasak, be lehet vonni, ha 7 nappal az adagolás előtt abbahagyják a gyógyszer szedését, és az Oraxol-kezelés ideje alatt abbahagyják a gyógyszeres kezelést.
• Szűk terápiás indexű orális gyógyszer, amelyről ismert, hogy P-gp szubsztrát (pl. digoxin, dabigatrán) a vizsgálatban az Oraxol adagolásának megkezdése előtt 1 napon belül