Studie zu Oraxol und Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

Geeignete Fächer müssen Folgendes haben/sein:

• Kann eine Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben
• Alter ≥18 Jahre
• Dosissteigerung: Histologisch bestätigte metastasierende oder inoperable solide Tumoren, für die Pembrolizumab eine von der FDA zugelassene Therapie ist
• Dosiserweiterung: Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC oder eines Magen-/gastroösophagealen Adenokarzinoms:

NSCLC:

• Patienten mit umsetzbaren Mutationen oder Veränderungen müssen Fortschritte bei einer zuvor von der FDA zugelassenen Therapie für diese Aberrationen gemacht haben.
• Die Probanden müssen Fortschritte bei einer zuvor von der FDA zugelassenen Einzelwirkstoff-Immuntherapie (Anti-PD1/Anti-PD-L1) in der Erstlinientherapie (1L) oder bei einer zuvor von der FDA zugelassenen Kombinationstherapie aus Immuntherapie und Chemotherapie in 1L gemacht haben, sofern die Chemotherapie dies nicht tat ein Taxan enthalten.

Magen/Gastroösophageal

• Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten Magen-/gastroösophagealen Adenokarzinoms oder eines Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre.
• Die Probanden müssen bei einer früheren Anti-PD-1-Therapie als Einzelwirkstoff oder als Kombinationstherapie Fortschritte gemacht haben.
• Es muss mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den RECIST v1.1-Kriterien vorliegen
• ECOG-Leistungsstatus ≤1
• Die folgenden Laborwerte wurden ≤ 14 Tage vor der Dosierung von Zyklus 1/Tag 1 ermittelt:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Thrombozytenzahl ³100 x 109/l
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Gesamt- und Direktbilirubin im Normbereich
• Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) 3 £ x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gamma-Glutamyltransferase (GGT) ≤5 x ULN
• Alkalische Phosphatase ≤3 x ULN oder ≤5 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorliegen
• Serumkreatinin £ 2 x ULN oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance-Berechnung ³ 50 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN ODER wenn ein Proband eine Antikoagulanzientherapie erhält und PT oder PTT 7 Tage vor der Einnahme innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Gerinnungsmitteln liegt Studienbehandlung
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Keine gleichzeitige maligne Erkrankung außer kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase
• Patienten, die Warfarin erhalten und ansonsten geeignet sind und nach Ansicht des Prüfarztes mit Heparin mit niedrigem Molekulargewicht angemessen behandelt werden können, können in die Studie aufgenommen werden, sofern sie mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umgestellt werden .
• Männer, die steril sind (einschließlich einer Vasektomie, die durch eine Samenanalyse nach der Vasektomie bestätigt wurde) ODER sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Oraxol-Dosis ein Kondom mit Spermizid zu verwenden und kein Sperma zu spenden
• Weibliche Probanden müssen postmenopausal (> 12 Monate ohne Menstruation) oder chirurgisch steril sein (z. B. durch Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie) oder müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode aus Kondom und Spermizid) und stimmen zu, die Empfängnisverhütung 30 Tage lang nach der letzten Dosis der zugewiesenen Studienmedikation fortzusetzen. Auch Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung.
• Bei Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening und innerhalb von 96 Stunden vor der Dosierung in Woche 1 ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Gerne zur Nachuntersuchung zurückkommen
• Bereit, Blutproben für entsprechende Forschungszwecke bereitzustellen
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

Ausschlusskriterien

• Förderfähige Fächer dürfen Folgendes nicht haben/sein:
• Probanden mit vorheriger Behandlung mit Taxanen (z. B. Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel) nur in Expansionskohorten
• Vorgeschichte einer signifikanten Toxizität durch eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machte
• Probanden, die kürzlich eine Krebstherapie erhalten haben, definiert durch:
• Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und monoklonale Antikörper (jedoch ausgenommen Nitroharnstoff, Mitomycin-C, gezielte Therapie und Bestrahlung) ≤28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Letzte Verabreichung von Nitroharnstoff oder Mitomycin-C ≤ 42 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Gezielte Therapie (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben; oder
• Strahlentherapie ≤28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder ≤14 Tage vor Beginn der Studienmedikation im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie (z. B. zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko) oder die sich nicht von den Toxizitäten der Strahlentherapie erholt haben.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Pembrolizumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative, topische Kortikosteroide oder lokale Kortikosteroid-Injektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), systemische Kortikosteroide in Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
• Innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen geimpft
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen [z. B. Kolitis, Morbus Crohn], Zöliakie oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen (GI), die mit Durchfall, Typ-1-Diabetes mellitus, Multipler Sklerose; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Granulomatose; Myasthenia gravis; Morbus Basedow; rheumatoide Arthritis; Hypophysitis; Uveitis; usw.) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Personen mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Thyreoiditis), die unter einer Hormonersatztherapie stabil ist, oder Personen mit Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedürfen
• Das Subjekt weist eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung auf, die die Absorption der Studienmedikamente erheblich verändern kann (einschließlich Magenbypass-Operation und totaler Gastrektomie). Probanden mit teilweiser Gastrektomie können in die Studie einbezogen werden.
• Probanden, die sich ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin), einer offenen Biopsie oder einer erheblichen traumatischen Verletzung unterzogen haben, oder Probanden, bei denen kleinere Eingriffe, perkutane Biopsien oder die Platzierung von Gefäßzugangsgerät ≤7 Tage vor Beginn der Studienmedikation, oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs oder einer solchen Verletzung erholt haben
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive schwere Infektionen, die systemische antimikrobielle Medikamente erfordern (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Oraxol), arterielle Hypertonie (> 160/100 mm/Hg bei blutdrucksenkenden Medikamenten), unkontrollierte endokrine Erkrankungen, veränderte psychische Verfassung Status oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Protokollanforderungen einschränken und/oder die Studienergebnisse verschleiern würden.
• Bekannte oder vermutete Diagnose des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer chronisch aktiven Hepatitis B oder C oder einer Leberzirrhose.
• Klinisch signifikante Lungenerkrankung, die zu Hypoxie Grad ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) oder der Notwendigkeit von zusätzlichem Sauerstoff oder einer Pulsoximetrie mit einer Sättigung der Raumluft von weniger als 90 % führt
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine aktuelle Behandlung erfordern (weniger als 28 Tage nach der letzten Schädelbestrahlung oder 28 Tage nach der letzten Steroidanwendung).
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich der folgenden:
• Klinisch signifikante Arrhythmien (außer chronisches, gut kontrolliertes Vorhofflimmern)
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Angina pectoris ≤6 Monate
• Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate
• Personen mit einer heilenden oder offenen Wunde
• Fehlende Erholung früherer UE bis zum Schweregrad ≤ 1 (NCI CTCAE v4.03) (außer Alopezie) aufgrund von Medikamenten, die vor der ersten Dosis der Studienmedikamente verabreicht wurden.
• Jeder andere Zustand oder Befund (einschließlich sozialer Situation), der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen kann, dass der Patient einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder keine auswertbaren Ergebnisinformationen liefern kann.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte Allergie gegen einen der Formulierungsbestandteile von Oraxol (orales Paclitaxel oder HM30181A) oder Pembrolizumab
• Derzeit folgende verbotene Begleitmedikamente einnehmen:
• Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren (Gemfibrozil) oder Induktoren (Rifampin) von Cytochrom P450 (CYP)2C8 sind. Probanden, die derzeit solche Medikamente einnehmen, aber ansonsten berechtigt sind, können aufgenommen werden, wenn sie das Medikament 14 Tage vor der Dosierung absetzen und während der Behandlung mit Oraxol auf das Medikament verzichten.
• Starker CYP3A4-Induktor (z. B. Rifampin oder Johanniskraut) oder ein starker CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor, einschließlich Neurokinin-1 (NK1)-Inhibitoren (z. B. Aprepitant und Rolapitant) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Behandlung
• Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie starke P-gp-Inhibitoren oder -Induktoren sind. Probanden, die solche Medikamente einnehmen, aber ansonsten berechtigt sind, können aufgenommen werden, wenn sie das Medikament 7 Tage vor der Dosierung absetzen und während der Behandlung mit Oraxol auf das Medikament verzichten.
• Ein orales Medikament mit einer engen therapeutischen Breite, von dem bekannt ist, dass es ein P-gp-Substrat ist (z. B. Digoxin, Dabigatran), innerhalb eines Tages vor Beginn der Oraxol-Dosierung in der Studie