Estudo de Oraxol e Pembrolizumab em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão

Os indivíduos elegíveis devem ter/ser:

• Capaz de entender e assinar um formulário de consentimento informado
• Idade ≥18 anos
• Escalonamento de Dose: Tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis ​​confirmados histologicamente para os quais pembrolizumabe é uma terapia aprovada pela FDA
• Expansão da Dose: Diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC avançado ou metastático ou adenocarcinoma gástrico/gastroesofágico:

NSCLC:

• Indivíduos com mutações ou alterações acionáveis ​​devem ter progredido em terapia anterior aprovada pela FDA para essas aberrações.
• Os indivíduos devem ter progredido em uma imunoterapia anterior de agente único aprovada pela FDA (antiPD1/anti-PD-L1) em primeira linha (1L) ou progredido em uma imunoterapia anterior aprovada pela FDA + terapia de combinação de quimioterapia em 1L, desde que a quimioterapia não tenha incluem um taxano.

Gástrico/Gastroesofágico

• Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma gástrico/gastroesofágico avançado ou metastático ou carcinoma de células escamosas do esôfago.
• Os indivíduos devem ter progredido na terapia anti-PD-1 anterior como agente único ou terapia combinada.
• Deve ter pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST v1.1
• Status de desempenho ECOG ≤1
• Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤14 dias antes da dosagem do Ciclo 1/Dia 1:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ³100 x 109/L
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Bilirrubina total e direta dentro da normalidade
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) £ 3 x limite superior do normal (LSN)
• Gama-glutamiltransferase (GGT) ≤5 x LSN
• Fosfatase alcalina ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN se houver metástase óssea ou hepática
• Creatinina sérica £ 2 x LSN, ou cálculo do clearance de creatinina na urina de 24 horas ³ 50 mL/min
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x LSN OU se um sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante e PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de coagulantes por 7 dias antes de receber estudar tratamento
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• Sem malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga
• Indivíduos recebendo varfarina que são elegíveis e que podem ser adequadamente tratados com heparina de baixo peso molecular, na opinião do investigador, podem ser inscritos no estudo, desde que mudem para heparina de baixo peso molecular pelo menos 7 dias antes de receber o tratamento do estudo .
• Homens estéreis (incluindo vasectomia confirmada por análise de sêmen pós-vasectomia) OU concordam em usar preservativo com espermicida e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de Oraxol
• Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa (> 12 meses sem menstruação) ou cirurgicamente estéreis (ou seja, por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral) ou devem estar usando contracepção eficaz (ou seja, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, método de dupla barreira de preservativo e espermicida) e concorda em continuar o uso de contracepção por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo designado. A abstinência também é uma forma aceitável de contracepção.
• Indivíduos com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e dentro de 96 horas antes da dosagem da Semana 1.
• Disposto a retornar para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlata
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses

Critério de exclusão

• Os indivíduos elegíveis não devem ter/ser:
• Indivíduos com histórico de tratamento anterior com taxanos (por exemplo, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) apenas em coortes de expansão
• História de toxicidade significativa anterior da terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 exigindo a descontinuação do tratamento
• Indivíduos que receberam terapia anti-câncer recente definida por:
• Quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e anticorpos monoclonais (mas excluindo nitrosurea, mitomicina-C, terapia direcionada e radiação) ≤ 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Última administração de nitrosurea ou mitomicina-C ≤42 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Terapia direcionada (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe) ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia; ou
• Radioterapia ≤28 dias antes do início do medicamento do estudo, ou ≤14 dias antes do início do medicamento do estudo no caso de radioterapia localizada (por exemplo, para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura) ou que não se recuperaram das toxicidades da radioterapia.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de pembrolizumabe. As seguintes são exceções a este critério: corticosteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou locais, injeções (por exemplo, injeção intra-articular), corticosteroides sistêmicos em doses que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite, doença de Crohn], doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais (GI) graves associadas a diarreia; diabetes mellitus tipo 1; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistêmico; granulomatose de Wegener; miastenia gravis; doença de Graves; artrite reumatóide; hipofisite; uveíte; etc) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:
• Indivíduos com vitiligo ou alopecia
• Indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, após tireoidite de Hashimoto) estável em terapia de reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
• O sujeito tem comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (incluindo cirurgia de bypass gástrico e gastrectomia total). Indivíduos com gastrectomia parcial podem ser incluídos no estudo.
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intrapélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou indivíduos que tiveram procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• Doença concomitante descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção grave ativa ou contínua que requer antimicrobianos sistêmicos (dentro de 14 dias antes da primeira dose de Oraxol), hipertensão arterial (>160/100 mm/Hg com medicamentos anti-hipertensivos), doenças endócrinas não controladas, alterações mentais status ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do protocolo e/ou obscureceriam os resultados do estudo.
• Diagnóstico conhecido ou suspeito de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C crônica ativa ou cirrose.
• Doença pulmonar clinicamente significativa resultando em hipóxia de grau ≥2 (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos [NCI CTCAE, v4.03]) ou qualquer necessidade de oxigênio suplementar ou oximetria de pulso inferior a 90% de saturação em ar ambiente
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento atual (menos de 28 dias desde a última radiação craniana ou 28 dias desde o último uso de esteroides).
• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:
• Arritmias clinicamente significativas (exceto fibrilação atrial crônica bem controlada)
• Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Angina pectoris ≤6 meses
• Infarto do miocárdio nos últimos 12 meses
• Indivíduos com uma ferida cicatrizada ou aberta
• Falta de recuperação de EAs anteriores para Grau ≤1 de gravidade (NCI CTCAE v4.03) (exceto alopecia) devido a medicamentos administrados antes da primeira dose dos medicamentos em estudo.
• Qualquer outra condição ou descoberta (incluindo situação social) que, na opinião do investigador, possa colocar o paciente em risco excessivo de complicações do tratamento ou não seja capaz de fornecer informações de resultado avaliáveis.
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Alergia conhecida a qualquer um dos componentes da formulação de Oraxol (paclitaxel oral ou HM30181A) ou pembrolizumabe
• Atualmente tomando a seguinte medicação concomitante proibida:
• Medicação conhecida por ser forte inibidora (gemfibrozil) ou indutora (rifampicina) do citocromo P450 (CYP)2C8. Indivíduos que estão atualmente tomando tais medicamentos, mas que são elegíveis, podem ser inscritos se interromperem o medicamento 14 dias antes da administração e permanecerem sem o medicamento durante o tratamento com Oraxol.
• Indutor forte do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina ou erva de São João) ou inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou um inibidor moderado do CYP3A4, incluindo inibidores da neurocinina 1 (NK1) (por exemplo, aprepitant e rolapitant) dentro de 14 dias antes da administração do tratamento
• Medicação conhecida por ser forte inibidora ou indutora da P-gp. Indivíduos que estão tomando tais medicamentos, mas que são elegíveis, podem ser inscritos se interromperem o medicamento 7 dias antes da administração e permanecerem sem o medicamento durante o tratamento com Oraxol.
• Uma medicação oral com um índice terapêutico estreito conhecido por ser um substrato da P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatrana) 1 dia antes do início da dosagem de Oraxol no estudo