Изучение ораксола и пембролизумаба у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения

Приемлемые предметы должны иметь / быть:

• Умение понимать и подписывать форму информированного согласия
• Возраст ≥18 лет
• Повышение дозы: гистологически подтвержденные метастатические или нерезектабельные солидные опухоли, для лечения которых пембролизумаб одобрен FDA.
• Расширение дозы: Гистологически подтвержденный диагноз прогрессирующего или метастатического НМРЛ или аденокарциномы желудка/гастро-пищевода:

НМРЛ:

• Субъекты с требующими принятия мер мутациями или изменениями должны пройти ранее одобренную FDA терапию для этих аберраций.
• Субъекты должны были прогрессировать на ранее одобренной FDA иммунотерапии одним агентом (антиPD1/анти-PD-L1) в первой линии (1L) или прогрессировать на ранее одобренной FDA комбинированной терапии иммунотерапией + химиотерапией в 1L, если химиотерапия не включают таксан.

Желудочный/желудочно-пищеводный

• Гистологически подтвержденный диагноз распространенной или метастатической аденокарциномы желудка/желудочно-пищеводного тракта или плоскоклеточного рака пищевода.
• Субъекты должны были прогрессировать на предшествующей терапии анти-PD-1 в виде монотерапии или комбинированной терапии.
• Должен иметь хотя бы один измеримый очаг заболевания, как определено в соответствии с критериями RECIST v1.1.
• Статус производительности ECOG ≤1
• Следующие лабораторные значения получены ≤14 дней до цикла 1/дня 1 дозирования:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
• Количество тромбоцитов ³100 x 109/л
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Общий и прямой билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) £3 x верхний предел нормы (ВГН)
• Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≤5 x ВГН
• Щелочная фосфатаза ≤3 x ВГН или ≤5 x ВГН при наличии метастазов в костях или печени
• Креатинин сыворотки £2 x ВГН или расчет клиренса креатинина в моче за 24 часа ³ 50 мл/мин
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ, если субъект получает антикоагулянтную терапию и ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования коагулянтов в течение 7 дней до получения исследование лечения
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Отсутствие сопутствующего злокачественного новообразования, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря.
• Субъекты, получающие варфарин, которые в остальном соответствуют критериям и которым, по мнению исследователя, можно надлежащим образом назначить низкомолекулярный гепарин, могут быть включены в исследование при условии, что они будут переведены на низкомолекулярный гепарин по крайней мере за 7 дней до получения исследуемого лечения. .
• Бесплодные мужчины (включая вазэктомию, подтвержденную анализом спермы после вазэктомии) ИЛИ согласны использовать презерватив со спермицидом и не сдавать сперму во время исследования и в течение не менее 30 дней после последней дозы ораксола.
• Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе (>12 месяцев без менструаций) или хирургически стерильны (например, после гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии) или должны использовать эффективную контрацепцию (например, оральные контрацептивы, внутриматочную спираль, метод двойного барьера с презервативом и спермицидом) и соглашаются продолжать использовать противозачаточные средства в течение 30 дней после получения последней дозы назначенного исследуемого препарата. Воздержание также является приемлемой формой контрацепции.
• Субъекты, способные к деторождению, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и в течение 96 часов до введения дозы в течение 1 недели.
• Готов вернуться для продолжения
• Готовы предоставить образцы крови для соответствующих исследовательских целей
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

Критерий исключения

• Приемлемые предметы не должны иметь / быть:
• Субъекты с историей предшествующего лечения таксанами (например, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел) только в расширенных когортах
• История предшествующей значительной токсичности от терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1, требующей прекращения лечения
• Субъекты, недавно получившие противораковую терапию, определяемые по:
• Химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия и моноклональные антитела (за исключением нитромочевины, митомицина-С, таргетной терапии и лучевой терапии) ≤28 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии
• Последнее введение нитрозомочевины или митомицина-С ≤42 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии.
• Таргетная терапия (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) ≤14 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии; или
• Лучевая терапия ≤28 дней до начала приема исследуемого препарата или ≤14 дней до начала приема исследуемого препарата в случае локализованной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или при литических поражениях с риском перелома), или те, кто не оправился от токсичности лучевой терапии.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы пембролизумаба. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные, местные кортикостероиды или местные кортикостероиды, инъекции (например, внутрисуставные инъекции), системные кортикостероиды в дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника [например, колит, болезнь Крона], глютеновую болезнь или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанные с диареей; сахарный диабет 1 типа; рассеянный склероз; системная красная волчанка, гранулематоз Вегенера, миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.) в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:
• Субъекты с витилиго или алопецией
• Субъекты с гипотиреозом (например, после тиреоидита Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии или с псориазом, не требующие системного лечения
• Субъект имеет нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (включая операцию по обходному желудочному анастомозу и тотальную гастрэктомию). В исследование могут быть включены субъекты с частичной гастрэктомией.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию (например, внутригрудную, внутрибрюшную или внутритазовую), открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение ≤28 дней до начала исследуемого лечения, или субъекты, перенесшие незначительные процедуры, чрескожную биопсию или размещение устройство для сосудистого доступа ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, требующую системных противомикробных препаратов (в течение 14 дней до первой дозы Ораксола), артериальную гипертензию (>160/100 мм рт.ст. на гипотензивных препаратах), неконтролируемые эндокринные заболевания, измененное психическое состояние состояние или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований протокола и/или скрыть результаты исследования.
• Известный или предполагаемый диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронического активного гепатита В или С или цирроза печени.
• Клинически значимое заболевание легких, приводящее к гипоксии ≥2 степени (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений [NCI CTCAE, v4.03]) или любой потребности в дополнительном кислороде или пульсовой оксиметрии менее 90% сатурации на комнатном воздухе
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие текущего лечения (менее 28 дней после последнего облучения черепа или 28 дней после последнего приема стероидов).
• Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая следующее:
• Клинически значимые аритмии (за исключением хронической хорошо контролируемой фибрилляции предсердий)
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Стенокардия ≤6 месяцев
• Инфаркт миокарда в течение последних 12 мес.
• Субъекты с заживающей или открытой раной
• Отсутствие восстановления предшествующих НЯ до степени тяжести ≤1 (NCI CTCAE v4.03) (за исключением алопеции) из-за приема лекарств до первой дозы исследуемых препаратов.
• Любое другое состояние или находка (включая социальную ситуацию), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента чрезмерному риску осложнений лечения или могут не дать поддающейся оценке информации о результатах.
• Беременные или кормящие женщины
• Известная аллергия на любой из компонентов препарата Ораксола (пероральный паклитаксел или HM30181A) или пембролизумаб.
• В настоящее время принимает следующие запрещенные сопутствующие препараты:
• Известно, что лекарства являются сильными ингибиторами (гемфиброзил) или индукторами (рифампицин) цитохрома P450 (CYP) 2C8. Субъекты, которые в настоящее время принимают такие лекарства, но которые в остальном соответствуют требованиям, могут быть зачислены, если они прекратят прием лекарства за 14 дней до дозирования и не будут принимать это лекарство во время лечения ораксолом.
• Сильный индуктор CYP3A4 (например, рифампин или зверобой продырявленный) или сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или умеренный ингибитор CYP3A4, включая ингибиторы нейрокинина 1 (NK1) (например, апрепитант и ролапитант) в течение 14 дней до начала лечения
• Лекарства, известные как сильные ингибиторы или индукторы P-gp. Субъекты, которые принимают такие лекарства, но в остальном имеют право на участие, могут быть зачислены, если они прекратят прием лекарства за 7 дней до дозирования и не будут принимать это лекарство во время лечения Ораксолом.
• Пероральный препарат с узким терапевтическим индексом, который, как известно, является субстратом P-gp (например, дигоксин, дабигатран) в течение 1 дня до начала приема ораксола в исследовании.