Estudio de oraxol y pembrolizumab en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

Los sujetos elegibles deben tener/ser:

• Capaz de entender y firmar un formulario de consentimiento informado
• Edad ≥18 años
• Aumento de dosis: Tumores sólidos metastásicos o irresecables confirmados histológicamente para los cuales pembrolizumab es una terapia aprobada por la FDA
• Expansión de dosis: Diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC avanzado o metastásico o adenocarcinoma gástrico/gastroesofágico:

CPNM:

• Los sujetos con mutaciones o alteraciones procesables deben haber progresado con una terapia previa aprobada por la FDA para estas aberraciones.
• Los sujetos deben haber progresado con una inmunoterapia previa de agente único aprobada por la FDA (antiPD1/anti-PD-L1) en primera línea (1 L) o progresado con una terapia combinada de inmunoterapia + quimioterapia previa aprobada por la FDA en 1 L, siempre que la quimioterapia no incluir un taxano.

Gástrico/Gastroesofágico

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma gástrico/gastroesofágico avanzado o metastásico o carcinoma de células escamosas de esófago.
• Los sujetos deben haber progresado con la terapia anti-PD-1 previa como agente único o terapia de combinación.
• Debe tener al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST v1.1
• Estado de rendimiento ECOG ≤1
• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤14 días antes de la dosificación del Ciclo 1/Día 1:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ³100 x 109/L
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Bilirrubina total y directa dentro de rango normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) £3 x límite superior normal (LSN)
• Gamma-glutamil transferasa (GGT) ≤5 x LSN
• Fosfatasa alcalina ≤3 x ULN o ≤5 x ULN si hay metástasis ósea o hepática
• Creatinina sérica £2 x LSN, o cálculo de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ³ 50 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/relación internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x ULN O si un sujeto está recibiendo terapia anticoagulante y el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de coagulantes durante 7 días antes de recibir estudio de tratamiento
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Sin malignidad concurrente, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga.
• Los sujetos que reciben warfarina que son por lo demás elegibles y que pueden ser tratados adecuadamente con heparina de bajo peso molecular, en opinión del investigador, pueden inscribirse en el estudio siempre que se cambien a heparina de bajo peso molecular al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del estudio. .
• Hombres que son estériles (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posterior a la vasectomía) O aceptan usar un condón con espermicida y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de Oraxol
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas (>12 meses sin menstruación) o estériles quirúrgicamente (es decir, por histerectomía y/u ovariectomía bilateral) o deben estar usando métodos anticonceptivos efectivos (es decir, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, método de doble barrera de condón y espermicida) y aceptar continuar usando anticonceptivos durante 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio asignado. La abstinencia también es una forma aceptable de anticoncepción.
• Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y dentro de las 96 horas anteriores a la dosis de la semana 1.
• Dispuesto a regresar para seguimiento
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativos.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterio de exclusión

• Los sujetos elegibles no deben tener/ser:
• Sujetos con antecedentes de tratamiento previo con taxanos (p. ej., paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) solo en cohortes de expansión
• Historial de toxicidad significativa previa de la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 que requiere la interrupción del tratamiento
• Sujetos que han recibido terapia anticancerosa reciente definida por:
• Quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosurea, mitomicina-C, terapia dirigida y radiación) ≤28 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Última administración de nitrosurea o mitomicina-C ≤42 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Terapia dirigida (p. ej., sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia; o
• Radioterapia ≤28 días antes de comenzar con el fármaco del estudio, o ≤14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura), o que no se hayan recuperado de las toxicidades de la radioterapia.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o corticosteroides locales, inyecciones (p. ej., inyección intraarticular), corticosteroides sistémicos en dosis que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (que incluyen, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas gastrointestinales (GI) graves asociadas con diarrea; diabetes mellitus tipo 1; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; granulomatosis de Wegener; miastenia gravis; enfermedad de Graves; artritis reumatoide; hipofisitis; uveítis; etc.) en los últimos 3 años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Sujetos con vitíligo o alopecia
• Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después de tiroiditis de Hashimoto) estables con terapia de reemplazo hormonal o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico
• El sujeto tiene deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (incluida la cirugía de derivación gástrica y la gastrectomía total). Los sujetos con gastrectomía parcial pueden incluirse en el ensayo.
• Sujetos que se hayan sometido a cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, o sujetos que se hayan sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de dispositivo de acceso vascular ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Enfermedad concurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa que requiere antimicrobianos sistémicos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de Oraxol), hipertensión arterial (>160/100 mm/Hg con medicamentos antihipertensivos), enfermedades endocrinas no controladas, alteraciones mentales estado o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo y/u oscurecerían los resultados del estudio.
• Diagnóstico conocido o sospechado de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica activa B o C, o cirrosis.
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa que resulte en hipoxia de Grado ≥2 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE, v4.03]) o cualquier requerimiento de oxígeno suplementario u oximetría de pulso inferior al 90% de saturación en aire ambiente
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento actual (menos de 28 días desde la última radiación craneal o 28 días desde el último uso de esteroides).
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas las siguientes:
• Arritmias clínicamente significativas (excepto fibrilación auricular crónica bien controlada)
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Angina de pecho ≤6 meses
• Infarto de miocardio en los últimos 12 meses
• Sujetos con una cicatrización o herida abierta
• Falta de recuperación de AA previos a Grado ≤1 de gravedad (NCI CTCAE v4.03) (excepto alopecia) debido a medicamentos administrados antes de la primera dosis de los medicamentos del ensayo.
• Cualquier otra condición o hallazgo (incluida la situación social) que, en opinión del investigador, pueda hacer que el paciente corra un riesgo excesivo de complicaciones del tratamiento o que no pueda proporcionar información evaluable sobre el resultado.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Alergia conocida a cualquiera de los componentes de la formulación de Oraxol (paclitaxel oral o HM30181A) o pembrolizumab
• Actualmente tomando los siguientes medicamentos concomitantes prohibidos:
• Medicamentos conocidos por ser inhibidores potentes (gemfibrozilo) o inductores (rifampicina) del citocromo P450 (CYP)2C8. Los sujetos que actualmente toman dichos medicamentos pero que son elegibles por lo demás pueden inscribirse si descontinúan el medicamento 14 días antes de la dosificación y no toman ese medicamento durante el tratamiento con Oraxol.
• Inductor potente de CYP3A4 (p. ej., rifampicina o hierba de San Juan) o inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o un inhibidor moderado de CYP3A4, incluidos los inhibidores de neuroquinina 1 (NK1) (p. ej., aprepitant y rolapitant) en los 14 días anteriores a la administración del tratamiento
• Medicamentos conocidos por ser potentes inhibidores o inductores de la P-gp. Los sujetos que toman dichos medicamentos pero que son elegibles por lo demás pueden inscribirse si descontinúan el medicamento 7 días antes de la dosificación y no toman ese medicamento durante el tratamiento con Oraxol.
• Un medicamento oral con un índice terapéutico estrecho que se sabe que es un sustrato de la gp-P (p. ej., digoxina, dabigatrán) dentro del día anterior al inicio de la dosificación de Oraxol en el estudio