Badanie oraxolu i pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia

Kwalifikujące się przedmioty muszą mieć / być:

• Potrafi zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody
• Wiek ≥18 lat
• Zwiększenie dawki: Histologicznie potwierdzone guzy lite z przerzutami lub nieoperacyjne, dla których pembrolizumab jest lekiem zatwierdzonym przez FDA
• Rozszerzenie dawki: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC lub gruczolakoraka żołądka/przełyku:

NSCLC:

• Osoby z możliwymi do zastosowania mutacjami lub zmianami musiały mieć postęp w ramach wcześniejszej terapii zatwierdzonej przez FDA dla tych aberracji.
• Pacjenci muszą mieć progresję po wcześniejszej zatwierdzonej przez FDA immunoterapii pojedynczym środkiem (antyPD1/anty-PD-L1) w pierwszej linii (1L) lub progresję po wcześniejszej zatwierdzonej przez FDA terapii skojarzonej immunoterapii + chemioterapii w 1L, o ile chemioterapia nie zawierać taksan.

Żołądkowy/żołądkowo-przełykowy

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka/żołądkowo-przełykowego lub raka płaskonabłonkowego przełyku.
• Pacjenci musieli mieć progresję podczas wcześniejszej terapii anty-PD-1 jako pojedynczego środka lub terapii skojarzonej.
• Musi mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
• Stan wydajności ECOG ≤1
• Następujące wartości laboratoryjne uzyskane ≤14 dni przed cyklem 1/dniem 1 dawkowania:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
• Liczba płytek krwi ³100 x 109/l
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita i bezpośrednia w normie
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) 3 £ x górna granica normy (GGN)
• Transferaza gamma-glutamylowa (GGT) ≤5 x GGN
• Fosfataza alkaliczna ≤3 x GGN lub ≤5 x GGN w przypadku obecności przerzutów do kości lub wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy £2 x GGN lub obliczenie 24-godzinnego klirensu kreatyniny w moczu ≥ 50 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5 ​​x GGN LUB jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe i PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania środków koagulujących przez 7 dni przed otrzymaniem studiować leczenie
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Brak współistniejącego nowotworu złośliwego z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego
• Pacjenci otrzymujący warfarynę, którzy w inny sposób kwalifikują się i którzy mogą być odpowiednio leczeni heparyną drobnocząsteczkową, zdaniem badacza, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem zmiany leczenia na heparynę drobnocząsteczkową co najmniej 7 dni przed otrzymaniem badanego leku .
• Mężczyźni, którzy są bezpłodni (w tym wazektomia potwierdzona badaniem nasienia po wazektomii) LUB zgadzają się używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym i nie oddawać nasienia podczas badania i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leku Oraxol
• Kobiety muszą być po menopauzie (>12 miesięcy bez miesiączki) lub bezpłodne chirurgicznie (tj. po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników) lub muszą stosować skuteczną antykoncepcję (tj. wyrazić zgodę na dalsze stosowanie antykoncepcji przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki przydzielonego badanego leku. Abstynencja jest również akceptowalną formą antykoncepcji.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego iw ciągu 96 godzin przed podaniem dawki w 1. tygodniu.
• Chęć powrotu do kontynuacji
• Chęć dostarczenia próbek krwi do celów badań porównawczych
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

Kryteria wyłączenia

• Kwalifikujące się przedmioty nie mogą mieć/być:
• Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia taksanami (np. paklitakselem, docetakselem, kabazytakselem) tylko w kohortach rozszerzających
• Wcześniejsza istotna toksyczność związana z terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 wymagająca przerwania leczenia
• Pacjenci, którzy niedawno otrzymali terapię przeciwnowotworową zdefiniowaną przez:
• Chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna i przeciwciała monoklonalne (ale z wyłączeniem nitrozomocznika, mitomycyny-C, terapii celowanej i radioterapii) ≤28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej terapii
• Ostatnie podanie nitrozomocznika lub mitomycyny-C ≤42 dni przed rozpoczęciem badania leku lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej terapii
• Terapia celowana (np. sunitynib, sorafenib, pazopanib) ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub u których nie ustąpiły skutki uboczne takiej terapii; Lub
• Radioterapia ≤28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub ≤14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku w przypadku miejscowej radioterapii (np. w celu przeciwbólowym lub zmian litycznych zagrożonych złamaniem) lub którzy nie wyzdrowieli po toksyczności radioterapii.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium stanowią: donosowe, wziewne, miejscowe kortykosteroidy lub miejscowe kortykosteroidy, iniekcje (np. wstrzyknięcie dostawowe), ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna], celiakia lub inne poważne przewlekłe stany żołądkowo-jelitowe (GI) związane z biegunką; cukrzyca typu 1; stwardnienie rozsiane; toczeń rumieniowaty układowy, ziarniniakowatość Wegenera, myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:
• Osoby z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zapaleniu tarczycy Hashimoto) stabilną hormonalną terapią zastępczą lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjent ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (w tym operację pomostowania żołądka i całkowitą gastrektomię). Pacjenci po częściowej resekcji żołądka mogą zostać włączeni do badania.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy), otwartą biopsję lub znaczny uraz urazowy ≤28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub pacjenci, którzy przeszli drobne zabiegi, biopsje przezskórne lub umieszczenie urządzenie do dostępu naczyniowego ≤7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury lub urazie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna ciężka infekcja wymagająca ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki produktu Oraxol), nadciśnienie tętnicze (>160/100 mm/Hg podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych), niekontrolowane choroby endokrynologiczne, zaburzenia psychiczne status lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami protokołu i/lub zaciemniają wyniki badań.
• Znane lub podejrzewane rozpoznanie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C lub marskości wątroby.
• Klinicznie istotna choroba płuc powodująca niedotlenienie stopnia ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) lub jakiekolwiek zapotrzebowanie na dodatkowy tlen lub pulsoksymetrię poniżej 90% nasycenia powietrzem pokojowym
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające bieżącego leczenia (mniej niż 28 dni od ostatniego napromieniania czaszki lub 28 dni od ostatniego zastosowania sterydów).
• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:
• Klinicznie istotne zaburzenia rytmu (z wyjątkiem przewlekłego dobrze kontrolowanego migotania przedsionków)
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Angina pectoris ≤6 miesięcy
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Osoby z gojącą się lub otwartą raną
• Brak powrotu wcześniejszych AE do stopnia nasilenia ≤1 (NCI CTCAE v4.03) (z wyjątkiem łysienia) z powodu leków podanych przed pierwszą dawką leków próbnych.
• Każdy inny stan lub stwierdzenie (w tym sytuacja społeczna), które w opinii badacza mogą narazić pacjenta na nadmierne ryzyko powikłań leczenia lub mogą nie być w stanie dostarczyć dających się ocenić informacji o wyniku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Znana alergia na którykolwiek ze składników preparatu Oraxol (paklitaksel doustny lub HM30181A) lub pembrolizumab
• Obecnie przyjmuje następujące zabronione leki:
• Leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami (gemfibrozylem) lub induktorami (ryfampicyna) cytochromu P450 (CYP)2C8. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują takie leki, ale kwalifikują się z innych powodów, mogą zostać włączeni do badania, jeśli odstawią lek na 14 dni przed podaniem dawki i pozostaną bez tego leku podczas leczenia produktem Oraxol.
• Silny induktor CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ziele dziurawca) lub silny inhibitor CYP3A4 (np. ketokonazol) lub umiarkowany inhibitor CYP3A4, w tym inhibitory neurokininy 1 (NK1) (np. aprepitant i rolapitant) w ciągu 14 dni przed podaniem leku
• Leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami P-gp. Pacjenci, którzy przyjmują takie leki, ale kwalifikują się z innych powodów, mogą zostać włączeni do badania, jeśli odstawią lek na 7 dni przed podaniem dawki i pozostaną bez tego leku podczas leczenia produktem Oraxol.
• Doustny lek o wąskim indeksie terapeutycznym, o którym wiadomo, że jest substratem P-gp (np. digoksyna, dabigatran) w ciągu 1 dnia przed rozpoczęciem podawania leku Oraxol w badaniu