Undersøgelse af Oraxol og Pembrolizumab hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

Støtteberettigede emner skal have/være:

• Kunne forstå og underskrive en informeret samtykkeerklæring
• Alder ≥18 år
• Dosiseskalering: Histologisk bekræftede metastatiske eller ikke-operable solide tumorer, for hvilke pembrolizumab er en FDA-godkendt behandling
• Dosisudvidelse: Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk NSCLC eller gastrisk/gastroøsofagealt adenokarcinom:

NSCLC:

• Forsøgspersoner med handlingsegnede mutationer eller ændringer skal være gået videre med tidligere FDA-godkendt behandling for disse afvigelser.
• Forsøgspersoner skal være gået videre med en tidligere FDA-godkendt enkeltstof-immunterapi (antiPD1/anti-PD-L1) i første linje (1L) eller gået videre med en tidligere FDA-godkendt immunterapi + kemoterapi kombinationsterapi i 1L, så længe kemoterapien ikke gjorde det inkludere en taxan.

Gastrisk/Gastro-esophageal

• Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk gastrisk/gastro-esophageal adenokarcinom eller esophageal pladecellecarcinom.
• Forsøgspersonerne skal være gået videre med tidligere anti-PD-1-behandling som enkeltstof- eller kombinationsbehandling.
• Skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret i henhold til RECIST v1.1-kriterierne
• ECOG Performance Status ≤1
• Følgende laboratorieværdier opnået ≤14 dage før cyklus 1/dag 1 dosering:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Blodpladeantal ³100 x 109/L
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
• Total og direkte bilirubin inden for normalområdet
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) £3 x øvre normalgrænse (ULN)
• Gamma-glutamyltransferase (GGT) ≤5 x ULN
• Alkalisk fosfatase ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN, hvis der er knogle- eller levermetastaser
• Serumkreatinin £2 x ULN eller 24-timers urinkreatininclearance beregning ³ 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR)/partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN ELLER hvis et forsøgsperson modtager antikoagulantbehandling, og PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af koagulanter i 7 dage før modtagelse studiebehandling
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser
• Ingen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren
• Forsøgspersoner, der modtager warfarin, og som ellers er kvalificerede, og som kan behandles passende med lavmolekylært heparin, efter investigators mening, kan optages i undersøgelsen, forudsat at de skiftes til lavmolekylært heparin mindst 7 dage før de modtager undersøgelsesbehandling .
• Mænd, der er sterile (inklusive vasektomi bekræftet af sædanalyse efter vasektomi) ELLER accepterer at bruge et kondom med spermicid og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter sidste dosis Oraxol
• Kvindelige forsøgspersoner skal være postmenopausale (>12 måneder uden menstruation) eller kirurgisk sterile (dvs. ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi) eller skal bruge effektiv prævention (dvs. orale præventionsmidler, intrauterin anordning, dobbeltbarrieremetode for kondom og spermicid) og accepterer at fortsætte med at bruge prævention i 30 dage efter deres sidste dosis af tildelt undersøgelsesbehandling. Afholdenhed er også en acceptabel form for prævention.
• Forsøgspersoner, der er i den fødedygtige alder, skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og inden for 96 timer før uge 1 dosering.
• Vender gerne tilbage for opfølgning
• Villig til at give blodprøver til korrelative forskningsformål
• Forventet levetid på mindst 3 måneder

Eksklusionskriterier

• Støtteberettigede emner må ikke have/være:
• Forsøgspersoner med tidligere behandling med taxaner (f.eks. paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) kun i ekspansionskohorter
• Anamnese med tidligere signifikant toksicitet fra anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, der kræver seponering af behandlingen
• Forsøgspersoner, der har modtaget nylig anti-cancerterapi defineret ved:
• Kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling og monoklonale antistoffer (men med undtagelse af nitrourea, mitomycin-C, målrettet terapi og stråling) ≤28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi
• Sidste administration af nitrourea eller mitomycin-C ≤42 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Målrettet behandling (f.eks. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling; eller
• Strålebehandling ≤28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller ≤14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet i tilfælde af lokaliseret strålebehandling (f.eks. til analgetiske formål eller til lytiske læsioner med risiko for fraktur), eller som ikke er kommet sig efter stråleterapitoksicitet.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af pembrolizumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede, topiske kortikosteroider eller lokale kortikosteroider, injektioner (f.eks. intraartikulær injektion), systemiske kortikosteroider i doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 28 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis, Crohns sygdom], cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale (GI) kroniske tilstande forbundet med diarré; type 1 diabetes mellitus; multipel sklerose; systemisk lupus erythematosus; Wegeners granulomatose; myasthenia gravis; Graves' sygdom; reumatoid arthritis; hypofysitis; uveitis osv.) inden for de seneste 3 år før behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Personer med vitiligo eller alopeci
• Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimotos thyroiditis), stabile på hormonsubstitutionsterapi eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling
• Forsøgspersonen har svækkelse af GI-funktionen eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler signifikant (inklusive gastrisk bypass-operation og total gastrectomy). Forsøgspersoner med delvis gastrectomy kan inkluderes i forsøget.
• Forsøgspersoner, der har gennemgået større operationer (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forsøgspersoner, der har haft mindre procedurer, perkutane biopsier eller anbringelse af vaskulær adgangsanordning ≤7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure eller skade
• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv alvorlig infektion, der kræver systemiske antimikrobielle midler (inden for 14 dage før første dosis Oraxol), arteriel hypertension (>160/100 mm/Hg på antihypertensiv medicin), ukontrollerede endokrine sygdomme, ændret mental status eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af protokolkrav og/eller uklare undersøgelsesresultater.
• Kendt eller mistænkt diagnose af human immundefektvirus (HIV) eller kronisk aktiv hepatitis B eller C, eller skrumpelever.
• Klinisk signifikant lungesygdom, der resulterer i grad ≥2 hypoxi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) eller ethvert behov for supplerende ilt eller pulsoximetri mindre end 90 % mætning på rumluft
• Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver aktuel behandling (mindre end 28 dage fra sidste kraniestråling eller 28 dage fra sidste steroidbrug).
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder følgende:
• Klinisk signifikante arytmier (undtagen kronisk velkontrolleret atrieflimren)
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
• Angina pectoris ≤6 måneder
• Myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder
• Personer med et helende eller åbent sår
• Manglende genopretning af tidligere AE'er til grad ≤1 sværhedsgrad (NCI CTCAE v4.03) (undtagen alopeci) på grund af medicin indgivet før den første dosis af forsøgslægemidlerne.
• Enhver anden tilstand eller konstatering (herunder social situation), som efter investigatorens mening kan gøre patienten i overdreven risiko for behandlingskomplikationer eller måske ikke er i stand til at give evaluerbare udfaldsoplysninger.
• Gravide eller ammende kvinder
• Kendt allergi over for enhver af formuleringskomponenterne i Oraxol (oral paclitaxel eller HM30181A) eller pembrolizumab
• Tager i øjeblikket følgende forbudte samtidige medicin:
• Medicin kendt for at være stærke hæmmere (gemfibrozil) eller inducere (rifampin) af cytochrom P450 (CYP)2C8. Forsøgspersoner, der i øjeblikket tager sådan medicin, men som ellers er kvalificerede, kan blive tilmeldt, hvis de ophører med medicinen 14 dage før dosering og forbliver fra denne medicin under behandling med Oraxol.
• Stærk CYP3A4-inducer (f.eks. rifampin eller perikon) eller en stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol) eller en moderat CYP3A4-hæmmer inklusive neurokinin 1 (NK1)-hæmmere (f.eks. aprepitant og rolapitant) inden for 14 dage før behandling.
• Medicin kendt for at være stærke P-gp-hæmmere eller inducere. Forsøgspersoner, der tager sådan medicin, men som ellers er berettigede, kan blive tilmeldt, hvis de ophører med medicinen 7 dage før dosering og forbliver fra denne medicin under behandling med Oraxol.
• En oral medicin med et snævert terapeutisk indeks, der vides at være et P-gp-substrat (f.eks. digoxin, dabigatran) inden for 1 dag før start af Oraxol-dosering i undersøgelsen