Studio di Oraxol e Pembrolizumab in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione

I soggetti idonei devono avere/essere:

• In grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato
• Età ≥18 anni
• Aumento della dose: tumori solidi metastatici o non resecabili istologicamente confermati per i quali pembrolizumab è una terapia approvata dalla FDA
• Espansione della dose: diagnosi istologicamente confermata di NSCLC avanzato o metastatico o di adenocarcinoma gastrico/gastro-esofageo:

NSCLC:

• I soggetti con mutazioni o alterazioni attuabili devono essere progrediti con una precedente terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni.
• I soggetti devono essere progrediti con una precedente immunoterapia a singolo agente approvata dalla FDA (antiPD1/anti-PD-L1) in prima linea (1L) o essere progrediti con una precedente immunoterapia approvata dalla FDA + terapia combinata chemioterapica in 1L, a condizione che la chemioterapia non abbia includere un taxano.

Gastrico/Gastro-esofageo

• Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma gastrico/gastro-esofageo avanzato o metastatico o di carcinoma a cellule squamose dell'esofago.
• I soggetti devono essere progrediti con una precedente terapia anti-PD-1 come agente singolo o terapia di combinazione.
• Deve avere almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST v1.1
• Stato delle prestazioni ECOG ≤1
• I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤14 giorni prima della somministrazione del Ciclo 1/Giorno 1:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Conta piastrinica ³100 x 109/L
• Emoglobina ≥9,0 g/dL
• Bilirubina totale e diretta nei limiti della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) £ 3 x limite superiore della norma (ULN)
• Gamma-glutamil transferasi (GGT) ≤5 x ULN
• Fosfatasi alcalina ≤3 x ULN o ≤5 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche
• Creatinina sierica £2 x ULN, o calcolo della clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ³ 50 ml/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x ULN OPPURE se un soggetto sta ricevendo una terapia anticoagulante e PT o PTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dei coagulanti per 7 giorni prima della somministrazione trattamento in studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Nessun tumore maligno concomitante eccetto carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica
• I soggetti che ricevono warfarin che sono altrimenti idonei e che possono essere opportunamente gestiti con eparina a basso peso molecolare, secondo il parere dello sperimentatore, possono essere arruolati nello studio a condizione che siano passati all'eparina a basso peso molecolare almeno 7 giorni prima di ricevere il trattamento in studio .
• Uomini sterili (inclusa la vasectomia confermata dall'analisi del seme post vasectomia) OPPURE accettano di utilizzare un preservativo con spermicida e di non donare lo sperma durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di Oraxol
• I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa (> 12 mesi senza mestruazioni) o chirurgicamente sterili (ad es. mediante isterectomia e/o ooforectomia bilaterale) o devono utilizzare contraccettivi efficaci (ad es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera di preservativo e spermicida) e acconsentire a continuare l'uso della contraccezione per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio assegnato. L'astinenza è anche una forma accettabile di contraccezione.
• I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening ed entro 96 ore prima della somministrazione della settimana 1.
• Disposto a tornare per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

Criteri di esclusione

• I soggetti idonei non devono avere/essere:
• Soggetti con storia di precedente trattamento con taxani (p. es., paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) solo nelle coorti di espansione
• Storia di precedente significativa tossicità da terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 che richiedeva l'interruzione del trattamento
• Soggetti che hanno ricevuto una recente terapia antitumorale definita da:
• Chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e anticorpi monoclonali (ma escluse nitrosurea, mitomicina-C, terapia mirata e radiazioni) ≤28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Ultima somministrazione di nitrosurea o mitomicina-C ≤42 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Terapia mirata (p. es., sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia; O
• Radioterapia ≤28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o ≤14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio in caso di radioterapia localizzata (ad es.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di pembrolizumab. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: corticosteroidi intranasali, inalatori, topici o corticosteroidi locali, iniezioni (p. es., iniezione intra-articolare), corticosteroidi sistemici a dosi non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
• Vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusi ma non limitati a malattia infiammatoria intestinale [p. es., colite, morbo di Crohn], celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali (GI) associate a diarrea; diabete mellito di tipo 1; sclerosi multipla; lupus eritematoso sistemico; granulomatosi di Wegener; miastenia grave; morbo di Graves; artrite reumatoide; ipofisite; uveite; ecc.) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:
• Soggetti con vitiligine o alopecia
• Soggetti con ipotiroidismo (p. es., in seguito a tiroidite di Hashimoto) stabili in terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico
• - Il soggetto ha una compromissione della funzione gastrointestinale o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (inclusa la chirurgia di bypass gastrico e la gastrectomia totale). I soggetti con gastrectomia parziale possono essere inclusi nello studio.
• Soggetti che sono stati sottoposti a chirurgia maggiore (ad es., intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o soggetti che hanno subito procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento di dispositivo di accesso vascolare ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
• Malattie concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a infezioni gravi in ​​corso o attive che richiedono antimicrobici sistemici (entro 14 giorni prima della prima dose di Oraxol), ipertensione arteriosa (>160/100 mm/Hg con farmaci antipertensivi), malattie endocrine non controllate, disturbi mentali stato o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti del protocollo e/o oscurerebbero i risultati dello studio.
• Diagnosi nota o sospetta di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica attiva B o C o cirrosi.
• Malattia polmonare clinicamente significativa risultante in ipossia di grado ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) o qualsiasi necessità di ossigeno supplementare o pulsossimetria inferiore al 90% di saturazione dell'aria ambiente
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento attuale (meno di 28 giorni dall'ultima radiazione cranica o 28 giorni dall'ultimo uso di steroidi).
• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:
• Aritmie clinicamente significative (eccetto fibrillazione atriale cronica ben controllata)
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Angina pectoris ≤6 mesi
• Infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi
• Soggetti con ferita in via di guarigione o aperta
• Mancato recupero di eventi avversi precedenti a gravità di grado ≤1 (NCI CTCAE v4.03) (eccetto alopecia) a causa di farmaci somministrati prima della prima dose dei farmaci sperimentali.
• Qualsiasi altra condizione o riscontro (inclusa la situazione sociale) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può esporre il paziente a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento o potrebbe non essere in grado di fornire informazioni valutabili sull'esito.
• Donne incinte o che allattano
• Allergia nota a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di Oraxol (paclitaxel orale o HM30181A) o pembrolizumab
• Attualmente sta assumendo i seguenti farmaci concomitanti proibiti:
• Farmaci noti per essere forti inibitori (gemfibrozil) o induttori (rifampicina) del citocromo P450 (CYP)2C8. I soggetti che stanno attualmente assumendo tali farmaci ma che sono altrimenti idonei possono essere arruolati se interrompono il farmaco 14 giorni prima della somministrazione e rimangono senza quel farmaco durante il trattamento con Oraxol.
• Forte induttore del CYP3A4 (p. es., rifampicina o erba di San Giovanni) o un forte inibitore del CYP3A4 (p. es., ketoconazolo) o un inibitore moderato del CYP3A4 inclusi gli inibitori della neurochinina 1 (NK1) (p. es., aprepitant e rolapitant) nei 14 giorni precedenti la somministrazione del trattamento
• Farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori della P-gp. I soggetti che stanno assumendo tali farmaci ma che sono altrimenti idonei possono essere arruolati se interrompono il farmaco 7 giorni prima della somministrazione e rimangono senza quel farmaco durante il trattamento con Oraxol.
• Un farmaco orale con un indice terapeutico ristretto noto per essere un substrato della P-gp (p. es., digossina, dabigatran) entro 1 giorno prima dell'inizio della somministrazione di Oraxol nello studio