Studie av Oraxol och Pembrolizumab hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier

Berättigade ämnen måste ha/vara:

• Kunna förstå och underteckna ett informerat samtyckesformulär
• Ålder ≥18 år
• Doseskalering: Histologiskt bekräftade metastaserande eller icke-opererbara solida tumörer för vilka pembrolizumab är en FDA-godkänd behandling
• Dosexpansion: Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller metastatisk NSCLC eller gastriskt/gastroesofagealt adenokarcinom:

NSCLC:

• Patienter med handlingsbara mutationer eller förändringar måste ha gått vidare med tidigare FDA-godkänd behandling för dessa avvikelser.
• Försökspersonerna måste ha gått framåt med en tidigare FDA-godkänd immunterapi med enstaka medel (antiPD1/anti-PD-L1) i första linjen (1L) eller gått framåt med en tidigare FDA-godkänd immunterapi + kemoterapi kombinationsterapi i 1L, så länge kemoterapin inte gjorde det inkluderar en taxan.

Gastrisk/Gastro-esofageal

• Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller metastatisk gastrisk/gastro-esofageal adenokarcinom eller esofagus skivepitelcancer.
• Försökspersonerna måste ha utvecklats på tidigare anti-PD-1-behandling som enstaka medel eller kombinationsterapi.
• Måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen enligt RECIST v1.1-kriterierna
• ECOG-prestandastatus ≤1
• Följande laboratorievärden erhållna ≤14 dagar före dosering av cykel 1/dag 1:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Trombocytantal ³100 x 109/L
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Totalt och direkt bilirubin inom normalområdet
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) £3 x övre normalgräns (ULN)
• Gamma-glutamyltransferas (GGT) ≤5 x ULN
• Alkaliskt fosfatas ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN om ben- eller levermetastaser förekommer
• Serumkreatinin £2 x ULN, eller 24-timmars urinkreatininclearance beräkning ³ 50 ml/min
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN ELLER om en patient får antikoagulantbehandling och PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av koagulantia i 7 dagar före mottagning studiebehandling
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester
• Ingen samtidig malignitet förutom botande behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan
• Försökspersoner som får warfarin som annars är lämpliga och som kan hanteras på lämpligt sätt med lågmolekylärt heparin, enligt utredarens åsikt, kan inkluderas i studien förutsatt att de byts till lågmolekylärt heparin minst 7 dagar innan de får studiebehandling .
• Män som är sterila (inklusive vasektomi bekräftad genom spermaanalys efter vasektomi) ELLER går med på att använda kondom med spermiedödande medel och att inte donera spermier under studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av Oraxol
• Kvinnliga försökspersoner måste vara postmenopausala (>12 månader utan mens) eller kirurgiskt sterila (dvs genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi) eller måste använda effektiva preventivmedel (dvs. orala preventivmedel, intrauterin enhet, dubbelbarriärmetod för kondom och spermiedödande medel) och samtycker till att fortsätta använda preventivmedel i 30 dagar efter sin sista dos av tilldelad studiebehandling. Abstinens är också en acceptabel form av preventivmedel.
• Försökspersoner som är i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och inom 96 timmar före vecka 1 dosering.
• Återkommer gärna för uppföljning
• Villig att ge blodprover för korrelativa forskningsändamål
• Förväntad livslängd på minst 3 månader

Exklusions kriterier

• Berättigade ämnen får inte ha/vara:
• Försökspersoner med tidigare behandling med taxaner (t.ex. paklitaxel, docetaxel, cabazitaxel) endast i expansionskohorter
• Historik med tidigare betydande toxicitet från anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling som kräver att behandlingen avbryts
• Försökspersoner som nyligen har fått anticancerterapi definierat av:
• Kemoterapi, immunterapi, hormonell terapi och monoklonala antikroppar (men exklusive nitrourea, mitomycin-C, riktad terapi och strålning) ≤28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi
• Senaste administrering av nitrourea eller mitomycin-C ≤42 dagar före start av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling
• Riktad behandling (t.ex. sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤14 dagar före start av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling; eller
• Strålbehandling ≤28 dagar före start av studieläkemedlet, eller ≤14 dagar före start av studieläkemedel vid lokaliserad strålbehandling (t.ex. i analgetisk syfte eller för lytiska lesioner med risk för fraktur), eller som inte har återhämtat sig från strålbehandlingstoxicitet.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av pembrolizumab. Följande är undantag från detta kriterium: Intranasala, inhalerade, topikala kortikosteroider eller lokala kortikosteroider, injektioner (t.ex. intraartikulär injektion), systemiska kortikosteroider i doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], celiaki eller andra allvarliga gastrointestinala (GI) kroniska tillstånd associerade med diarré; diabetes mellitus typ 1; multipel skleros; systemisk lupus erythematosus; Wegeners granulomatosis; myasthenia gravis; Graves sjukdom; reumatoid artrit; hypofysit; uveit; etc) inom de senaste 3 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:
• Personer med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos tyreoidit) stabila på hormonbehandling eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling
• Försökspersonen har nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedel (inklusive gastric bypass-kirurgi och total gastrectomy). Försökspersoner med partiell gastrectomy kan inkluderas i försöket.
• Försökspersoner som har genomgått större operationer (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada ≤28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades, eller försökspersoner som har genomgått mindre ingrepp, perkutana biopsier eller placering av vaskulär åtkomstanordning ≤7 dagar före start av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur eller skada
• Okontrollerad samtidig sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv allvarlig infektion som kräver systemiska antimikrobiella medel (inom 14 dagar före första dosen av Oraxol), arteriell hypertoni (>160/100 mm/Hg på antihypertensiva läkemedel), okontrollerade endokrina sjukdomar, förändrad mental status eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av protokollkrav och/eller otydliga studieresultat.
• Känd eller misstänkt diagnos av humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk aktiv hepatit B eller C, eller cirros.
• Kliniskt signifikant lungsjukdom som resulterar i grad ≥2 hypoxi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) eller något krav på extra syre, eller pulsoximetri mindre än 90 % mättnad på rumsluften
• Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver aktuell behandling (mindre än 28 dagar från senaste kranialstrålning eller 28 dagar från senaste användning av steroider).
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive följande:
• Kliniskt signifikanta arytmier (förutom kroniskt välkontrollerat förmaksflimmer)
• New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
• Angina pectoris ≤6 månader
• Hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna
• Försökspersoner med ett läkande eller öppet sår
• Bristande återhämtning av tidigare biverkningar till grad ≤1 svårighetsgrad (NCI CTCAE v4.03) (förutom alopeci) på grund av mediciner som administrerats före den första dosen av försöksläkemedlen.
• Alla andra tillstånd eller fynd (inklusive social situation) som enligt utredarens uppfattning kan göra att patienten löper en överdriven risk för behandlingskomplikationer eller kanske inte kan ge utvärderbar resultatinformation.
• Gravida eller ammande kvinnor
• Känd allergi mot någon av formuleringskomponenterna i Oraxol (oral paklitaxel eller HM30181A) eller pembrolizumab
• Tar för närvarande följande förbjudna samtidiga läkemedel:
• Läkemedel känd för att vara starka hämmare (gemfibrozil) eller inducerare (rifampin) av cytokrom P450 (CYP)2C8. Försökspersoner som för närvarande tar sådana mediciner men som annars är berättigade kan inskrivas om de avbryter medicineringen 14 dagar före doseringen och förblir borta från den medicinen under behandling med Oraxol.
• Stark CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampin eller johannesört) eller en stark CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller en måttlig CYP3A4-hämmare inklusive neurokinin 1 (NK1)-hämmare (t.ex. aprepitant och rolapitant) inom 14 dagar före administrering
• Läkemedel som är känt för att vara starka P-gp-hämmare eller inducerare. Försökspersoner som tar sådana mediciner men som annars är berättigade kan inskrivas om de avbryter medicineringen 7 dagar före doseringen och förblir borta från den medicinen under behandling med Oraxol.
• Ett oralt läkemedel med ett smalt terapeutiskt index som är känt för att vara ett P-gp-substrat (t.ex. digoxin, dabigatran) inom 1 dag före start av Oraxol-dosering i studien