Étude de l'Oraxol et du Pembrolizumab chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration

Les sujets éligibles doivent avoir / être:

• Capable de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé
• Âge ≥18 ans
• Escalade de dose : tumeurs solides métastatiques ou non résécables confirmées histologiquement pour lesquelles le pembrolizumab est un traitement approuvé par la FDA
• Extension de la dose : Diagnostic histologiquement confirmé de CPNPC avancé ou métastatique ou d'adénocarcinome gastrique/gastro-œsophagien :

NSCLC :

• Les sujets présentant des mutations ou des altérations actionnables doivent avoir progressé sur un traitement antérieur approuvé par la FDA pour ces aberrations.
• Les sujets doivent avoir progressé sur une immunothérapie à agent unique approuvée par la FDA (antiPD1/anti-PD-L1) en première intention (1L) ou avoir progressé sur une thérapie combinée immunothérapie + chimiothérapie antérieure approuvée par la FDA en 1L, tant que la chimiothérapie n'a pas inclure un taxane.

Gastrique/Gastro-oesophagien

• Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome gastrique/gastro-oesophagien avancé ou métastatique ou de carcinome épidermoïde de l'oesophage.
• Les sujets doivent avoir progressé avec un traitement anti-PD-1 antérieur en tant qu'agent unique ou traitement combiné.
• Doit avoir au moins un site mesurable de la maladie tel que défini selon les critères RECIST v1.1
• Statut de performance ECOG ≤1
• Les valeurs de laboratoire suivantes ont été obtenues ≤ 14 jours avant l'administration du Cycle 1/Jour 1 :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Numération plaquettaire ³100 x 109/L
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• Bilirubine totale et directe dans la plage normale
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) £ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Gamma-glutamyl transférase (GGT) ≤5 x LSN
• Phosphatase alcaline ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes
• Créatinine sérique £ 2 x LSN, ou calcul de la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ³ 50 mL/min
• Temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN OU si un sujet reçoit un traitement anticoagulant et que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des coagulants pendant 7 jours avant de recevoir étudier le traitement
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
• Pas de malignité concomitante sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie traité curativement
• Les sujets recevant de la warfarine qui sont par ailleurs éligibles et qui peuvent être gérés de manière appropriée avec de l'héparine de bas poids moléculaire, de l'avis de l'investigateur, peuvent être inscrits à l'étude à condition qu'ils passent à l'héparine de bas poids moléculaire au moins 7 jours avant de recevoir le traitement de l'étude .
• Les hommes qui sont stériles (y compris la vasectomie confirmée par l'analyse du sperme post-vasectomie) OU acceptent d'utiliser un préservatif avec un spermicide et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'Oraxol
• Les sujets féminins doivent être ménopausés (> 12 mois sans règles) ou stériles chirurgicalement (c'est-à-dire par hystérectomie et / ou ovariectomie bilatérale) ou doivent utiliser une contraception efficace (c'est-à-dire contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, méthode à double barrière de préservatif et spermicide) et accepter de continuer à utiliser la contraception pendant 30 jours après leur dernière dose de traitement à l'étude assigné. L'abstinence est également une forme acceptable de contraception.
• Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et dans les 96 heures avant l'administration de la semaine 1.
• Disposé à revenir pour un suivi
• Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative
• Espérance de vie d'au moins 3 mois

Critère d'exclusion

• Les sujets éligibles ne doivent pas avoir / être:
• Sujets ayant des antécédents de traitement antérieur avec des taxanes (p. ex., paclitaxel, docétaxel, cabazitaxel) dans les cohortes d'expansion uniquement
• Antécédents de toxicité significative antérieure d'un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 nécessitant l'arrêt du traitement
• Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux récent défini par :
• Chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie et anticorps monoclonaux (mais à l'exclusion de la nitrosurea, de la mitomycine-C, de la thérapie ciblée et de la radiothérapie) ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Dernière administration de nitrosurea ou de mitomycine-C ≤ 42 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Thérapie ciblée (par exemple, sunitinib, sorafenib, pazopanib) ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie ; ou
• Radiothérapie ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude, ou ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude dans le cas d'une radiothérapie localisée (par exemple, à des fins analgésiques ou pour des lésions lytiques à risque de fracture), ou qui n'ont pas récupéré des toxicités de la radiothérapie.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de pembrolizumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : corticostéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou corticostéroïdes locaux, injections (p. ex., injection intra-articulaire), corticostéroïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin [p. lupus érythémateux disséminé ; granulomatose de Wegener ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde ; hypophysite ; uvéite ; etc.) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
• Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Sujets atteints d'hypothyroïdie (p. ex., à la suite d'une thyroïdite de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
• Le sujet a une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (y compris la chirurgie de pontage gastrique et la gastrectomie totale). Les sujets ayant subi une gastrectomie partielle peuvent être inclus dans l'essai.
• Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne), une biopsie ouverte ou une lésion traumatique importante ≤ 28 jours avant le début du traitement à l'étude, ou les sujets ayant subi des interventions mineures, des biopsies percutanées ou la mise en place de dispositif d'accès vasculaire ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
• Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours ou active nécessitant des antimicrobiens systémiques (dans les 14 jours précédant la première dose d'Oraxol), hypertension artérielle (> 160/100 mm/Hg sous antihypertenseurs), maladies endocriniennes non contrôlées, troubles mentaux statut ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences du protocole et/ou obscurciraient les résultats de l'étude.
• Diagnostic connu ou suspecté de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite chronique active B ou C, ou de cirrhose.
• Maladie pulmonaire cliniquement significative entraînant une hypoxie de grade ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4.03]) ou tout besoin d'oxygène supplémentaire ou d'oxymétrie de pouls à moins de 90 % de saturation dans l'air ambiant
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement actuel (moins de 28 jours depuis la dernière radiothérapie crânienne ou 28 jours depuis la dernière utilisation de stéroïdes).
• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris les éléments suivants :
• Arythmies cliniquement significatives (sauf fibrillation auriculaire chronique bien contrôlée)
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Angine de poitrine ≤6 mois
• Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois
• Sujets avec une cicatrisation ou une plaie ouverte
• Absence de récupération des EI antérieurs à un degré de gravité ≤ 1 (NCI CTCAE v4.03) (à l'exception de l'alopécie) en raison de médicaments administrés avant la première dose des médicaments à l'essai.
• Toute autre condition ou découverte (y compris la situation sociale) qui, de l'avis de l'investigateur, peut exposer le patient à un risque excessif de complications du traitement ou peut ne pas être en mesure de fournir des informations évaluables sur les résultats.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Allergie connue à l'un des composants de la formulation d'Oraxol (paclitaxel oral ou HM30181A) ou de pembrolizumab
• Prend actuellement les médicaments concomitants interdits suivants :
• Médicament connu pour être de puissants inhibiteurs (gemfibrozil) ou inducteurs (rifampine) du cytochrome P450 (CYP)2C8. Les sujets qui prennent actuellement de tels médicaments mais qui sont par ailleurs éligibles peuvent être inscrits s'ils arrêtent le médicament 14 jours avant le dosage et restent sans ce médicament pendant le traitement avec Oraxol.
• Inducteur puissant du CYP3A4 (p. ex., rifampicine ou millepertuis) ou inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole) ou inhibiteur modéré du CYP3A4, y compris les inhibiteurs de la neurokinine 1 (NK1) (p. ex., aprépitant et rolapitant) dans les 14 jours précédant l'administration du traitement
• Médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp. Les sujets qui prennent de tels médicaments mais qui sont par ailleurs éligibles peuvent être inscrits s'ils arrêtent le médicament 7 jours avant le dosage et restent sans ce médicament pendant le traitement avec Oraxol.
• Un médicament oral avec un index thérapeutique étroit connu pour être un substrat de la P-gp (par exemple, la digoxine, le dabigatran) dans la journée précédant le début du dosage d'Oraxol dans l'étude