聚乙二醇化脂质体多柔比星和派姆单抗治疗内分泌耐药性乳腺癌的 1b 期研究 (KEYDOX)
聚乙二醇化脂质体多柔比星 (Doxil/Caelyx) 和 Pembrolizumab (Keytruda) 联合化学免疫疗法治疗转移性内分泌耐药乳腺癌的 1b 期研究
极少数内分泌耐药、激素受体阳性转移性乳腺癌患者对单药免疫疗法有反应。 对化疗的反应通常持续时间很短。 将免疫疗法与免疫抑制作用最小的化学疗法相结合，有可能实现更高的反应率，同时保持反应持续时间长的免疫相关模式。
这将是一项单中心 1b 期研究，旨在评估肿瘤反应和化学免疫治疗方案的适当剂量，包括在内分泌耐药乳腺癌 (ERBC) 患者中使用聚乙二醇化脂质体多柔比星 (PLD) 和基于派姆单抗的治疗。
最多 15 名女性患者，年龄 18 岁及以上，病理诊断为乳腺癌，雌激素受体 (ER) 阳性，人表皮生长因子受体 2 (HER2-) 亚型阴性，III 期不可手术或 IV 期疾病，谁已接受至少两种激素疗法，其中一种包括芳香化酶抑制剂，将有资格参加这项单臂研究。
研究概览
详细说明
这将是一项单中心 1b 期研究，旨在评估帕博利珠单抗和聚乙二醇化脂质体多柔比星 (PLD) 联合治疗对内分泌耐药性乳腺癌 (ERBC) 患者的肿瘤反应和适当剂量。
女性患者，年龄18岁及以上，经病理诊断为乳腺癌，雌激素受体（ER）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2-）亚型阴性，III期不可手术或IV期疾病，接受过至少两种激素疗法，其中一种包括芳香化酶抑制剂，将有资格参加该研究。
研究中的患者总数将为 15 名患者。 研究图如图1所示。 签署知情同意书后，符合条件的受试者将按应计顺序依次分配到给药队列。 六名受试者将被纳入起始队列（队列 S1），并接受：每 3 周静脉内 (IV) 派姆单抗 200 mg 固定剂量和 IV 聚乙二醇化脂质体多柔比星 (PLD) 30 mg/m2。 毒性将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 Ver. 进行分级。 4.0 (NCI-CTCAE)。
如果在起始队列（队列 S1）的前 2 个治疗周期（前 6 周）中，队列中 6 名受试者中最多有一名受试者会出现剂量限制性毒性（DLT；定义为 4 级血液学不良事件 (AEs)，或前 2 个周期内的 3 级非血液学 AEs [口腔炎、手足综合征]），药物组合的安全性将被认为是可接受的，并且队列中将再招募多达 9 名受试者（扩大起始队列 S1) 并将接受相同剂量以帮助建立肿瘤反应率并确认安全性。
如果在起始队列（队列 S1）的前 2 个治疗周期中，在最初登记到该队列的 6 名患者中有 2 名或更多患者观察到 DLT，则队列 S1 将停止，并且减量队列（队列R1)，将在 PLD 剂量减少 20% 至 24 mg/m2（IV pembrolizumab 200 mg 固定剂量，每 3 周 IV PLD 24 mg/m2）的情况下累积。 最初，队列 R1 将累积 6 名患者。 如果在减量队列（队列 R1）的前 2 个治疗周期（前 6 周）中，队列中 6 名受试者中最多有 1 名受试者发生 DLT，则药物组合的安全性特征将被视为可接受且队列中将再招募多达 7 名受试者（扩大的缩减队列 R1），以帮助确定肿瘤反应率并确认减少剂量的安全性。
如果在队列 R1 的前 2 个治疗周期中，在 2 名或更多受试者中再次观察到 DLT，则研究将终止（研究图表参见图 1）。
注意：只有前 2 个周期将被考虑用于任何队列的安全许可。 如果在第 3 个周期发生额外的 DLT，如果受影响的患者病情稳定 (SD) 或部分反应/完全反应 (PR/CR)，则将单独修改剂量，并且患者将继续研究的扩展阶段.
前 3 个治疗周期（前 9 周）构成研究的主要阶段，在此期间将达到大部分研究目标（安全剂量清除、DLT 的肿瘤反应率特征、PLD 的药代动力学 [PK] 分析）。 患者将在第 1、2 和 3 周期的第 7 天和第 14 天返回研究中心，以进行监测评估和临床实验室评估。 将在研究访视时收集血样，以测量第 1 周期不同时间点的 PLD 浓度。 对于每个受试者，后续给药将在前一次治疗后 21 天进行，前提是患者被认为适合再次给药。
对于有反应或稳定的患者，研究的扩展阶段包括 9 个额外的周期（多 27 周），在此期间将收集进一步的安全信息、反应持续时间、无进展生存期 (PFS) 时间和其他相关数据。 在研究的两个阶段及以后，将收集有关生存和研究后治疗的信息，直至死亡。 在整个研究过程中，将收集有关治疗反应（和反应持续时间）的潜在预测生物标志物的信息。
所有接受两个或更多周期的患者将接受随访直至死亡。 研究治疗可能会持续到疾病进展、不可接受的毒性、患者拒绝、患者失访或申办者或研究者终止研究，以先发生者为准。 帕博利珠单抗可在疾病进展后继续使用。 PLD 将不会继续超过疾病进展。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Jerusalem、以色列、91031
- 招聘中
- Shaare Zedek Medical Center
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接触：
- Alberto Gabizon, MD, PhD
- 电话号码：0508685036
- 邮箱：alberto.gabizon@gmail.com
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接触：
- Yair Plesser
- 电话号码：0505204342
- 邮箱：yairp@szmc.org.il
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 病理诊断为乳腺癌、ER阳性（%ER+细胞≥1%、Allred评分≥3）、Her2阴性亚型、局部晚期（III期不可手术）或转移性（IV期）疾病。
- 在计算机断层扫描 (CT) 或正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 扫描中患有可测量疾病。
2. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。 3. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。 5. 预计预期寿命至少为 3 个月。 6. 证明表 1 中定义的足够器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 10 天内进行。
7. 至少接受过两种激素疗法，其中一种包括芳香化酶抑制剂。
8. 可能没有接受或接受最多 2 线化疗（不包括在辅助或术前新辅助设置中给予的任何化疗）。
9. 从化疗开始有≥21 天的无治疗间隔。 10. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
11. 有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节中概述的适当避孕方法，直到最后一次研究药物给药后 120 天。
注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
12. 了解研究程序并愿意在整个研究过程中遵守并提供书面知情同意书。
排除标准：
- 已知对研究药物或其任何赋形剂过敏。
- 患有充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] IV 级）或左心室射血分数 (LVEF) ≤40%。
- 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) > 3 期（第 1 秒用力呼气量 [FEV1] <50%，用力呼气量 1/用力肺活量 [FEV1/FVC] <70%）。
- 有肝硬化（Child-Pugh C 级评分）。
- 血清白蛋白水平 < 2.5 g/dl。
- 有已知的 HIV 病史（HIV 1/2 抗体）。
- 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
- 有活动性出血或出血素质的证据。
- 在研究期间同时使用任何其他化学疗法（PLD 除外）或激素疗法
- 不受控制的腹水（定义为筛选后 30 天内进行 2 次或更多次姑息性穿刺）。
- 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
- 连续类固醇治疗除脑转移外需要每日皮质类固醇剂量≥ 10 mg 泼尼松或皮质类固醇等效物。
- 转移性环境中的蒽环类药物治疗（多柔比星、表柔比星、米托蒽醌、PLD）。
- 距离最后一次在辅助或新辅助环境中使用蒽环类药物治疗不到 6 个月。
- 在进入研究前 28 天内使用任何研究药物。
- 注册前 5 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表黑色素瘤或乳房或宫颈原位癌除外。
- 严重的胃肠道疾病，例如进入研究前 4 周内肠梗阻的临床或放射学证据，或入组前最后 4 周内出现无法控制的腹泻。
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
- 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受任何免疫抑制治疗（泼尼松≤10 mg/天或等效药物除外）。
- 有已知的活动性结核杆菌病史。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb)，或者由于 4 周前服用药物而导致的 AE 尚未恢复（即，≤ 1 级或基线）。
在研究第 1 天之前的 3 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或由于先前施用的药物而未从 AE 中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
注意：如果受试者接受了大手术，她必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的黑色素瘤或原位宫颈癌或膀胱癌。
- 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 具有先前治疗过的脑转移的受试者有资格招募，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大脑转移，并且可能在试验治疗前接受剂量≤4 mg/天的地塞米松。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 有活动性严重感染或需要全身治疗的活动性感染。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰与试验要求的合作。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天内怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕。
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：派姆单抗和 PLD
队列 S1：IV pembrolizumab 200 mg 固定剂量，每 3 周 IV PLD 30 mg/m2。 减量队列 (R1)*：IV 派姆单抗 200 mg 固定剂量，每 3 周 IV PLD 24 mg/m2。 *只有在 S1 队列的前 6 名患者的前 2 个治疗周期期间，有 2 名或更多受试者报告了 DLT，才会将受试者招募到 R1 队列中。 |
IV pembrolizumab 200 mg 固定剂量与 IV PLD 30 mg/m2（化疗药物）每 3 周用于符合条件的乳腺癌患者。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与 pembrolizumab 联合给药时确定 PLD 的安全剂量
大体时间：在第 2 周期结束时（第 42 天），每个周期为 21 天
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当由 CTCAE v4.0 评估的具有治疗相关不良事件 3 级或 4 级的参与者人数每 6 名患者队列中少于 2 人时，剂量将被视为安全。
我们的假设是，派姆单抗治疗将与 PLD 的标准推荐剂量相容，
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在第 2 周期结束时（第 42 天），每个周期为 21 天
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 对患有可测量疾病的患者进行 9 周（3 个周期）治疗后评估肿瘤反应率。
大体时间：在第 3 周期结束时（第 63 天），每个周期为 21 天
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反应率将在 9 周（3 个周期）后由 RECIST 评估。
我们的假设是组合的响应率将高于单独使用每个代理的预期。
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在第 3 周期结束时（第 63 天），每个周期为 21 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估 PLD 和 pembrolizumab 组合的安全性和 DLT，如具有治疗相关不良事件的研究参与者数量和 CTCAE v4.0 评估的不良事件类别所示。
大体时间：在第 2 周期结束时（第 42 天），每个周期为 21 天
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PLD 和 pembrolizumab 的安全性概况将通过发生治疗相关不良事件的研究参与者人数以及 CTCAE v4.0 评估的不良事件类别进行评估。
我们的假设是，与单独使用每种药物的预期相比，联合给药时它将保持不变。
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在第 2 周期结束时（第 42 天），每个周期为 21 天
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通过测量和比较在周期 1 和周期 3 期间获得的多柔比星（脂质体）的曲线下面积 (AUC)，表征 PLD 与派姆单抗联合给药时的 PK。
大体时间：在第 1 周期（第 1 天和第 22 天之间）和第 3 周期（第 42 天和第 63 天之间）期间，每个周期为 21 天
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PLD 的 PK 将通过定量血浆样品中的多柔比星（脂质体）和计算 AUC 来评估。
假设：由于对在 PLD 清除中起重要作用的单核吞噬细胞系统 (MPS) 的间接影响，PLD 的 PK 特征可能在治疗过程中被 pembrolizumab 改变。
当比较第 1 周期和第 3 周期的结果时，这将转化为 AUC 的减少或增加。
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在第 1 周期（第 1 天和第 22 天之间）和第 3 周期（第 42 天和第 63 天之间）期间，每个周期为 21 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Alberto A Gabizon, MD, PhD、Shaare Zedek Mc
出版物和有用的链接
一般刊物
- O'Brien ME, Wigler N, Inbar M, Rosso R, Grischke E, Santoro A, Catane R, Kieback DG, Tomczak P, Ackland SP, Orlandi F, Mellars L, Alland L, Tendler C; CAELYX Breast Cancer Study Group. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2004 Mar;15(3):440-9. doi: 10.1093/annonc/mdh097.
- Tahover E, Patil YP, Gabizon AA. Emerging delivery systems to reduce doxorubicin cardiotoxicity and improve therapeutic index: focus on liposomes. Anticancer Drugs. 2015 Mar;26(3):241-58. doi: 10.1097/CAD.0000000000000182.
- Rios-Doria J, Durham N, Wetzel L, Rothstein R, Chesebrough J, Holoweckyj N, Zhao W, Leow CC, Hollingsworth R. Doxil synergizes with cancer immunotherapies to enhance antitumor responses in syngeneic mouse models. Neoplasia. 2015 Aug;17(8):661-70. doi: 10.1016/j.neo.2015.08.004.
- Gabizon AA, Patil Y, La-Beck NM. New insights and evolving role of pegylated liposomal doxorubicin in cancer therapy. Drug Resist Updat. 2016 Nov;29:90-106. doi: 10.1016/j.drup.2016.10.003. Epub 2016 Oct 29.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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