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Studio di fase 1b su doxorubicina liposomiale pegilata e pembrolizumab nel carcinoma mammario endocrino-resistente (KEYDOX)

22 ottobre 2020 aggiornato da: Shaare Zedek Medical Center

Uno studio di fase 1b sulla chemio-immunoterapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata (Doxil/Caelyx) e pembrolizumab (Keytruda) nel carcinoma mammario metastatico endocrino-resistente

Pochissime pazienti con carcinoma mammario metastatico endocrino-resistente e positivo per i recettori ormonali rispondono all'immunoterapia con un singolo agente. Le risposte alla chemioterapia sono generalmente di breve durata. Combinando l'immunoterapia con la chemioterapia che ha un effetto immunosoppressivo minimo, potrebbe essere possibile ottenere tassi di risposta più elevati mantenendo il modello immuno-associato di lunga durata della risposta.

Questo sarà uno studio di fase 1b a centro singolo per valutare la risposta del tumore e la dose appropriata di un regime chemio-immunoterapico costituito dal trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) e pembrolizumab in pazienti con carcinoma mammario endocrino-resistente (ERBC).

Fino a 15 pazienti di sesso femminile, di età pari o superiore a 18 anni, con diagnosi patologica di carcinoma mammario, recettore per gli estrogeni (ER) positivo, sottotipo negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-), stadio III non operabile o malattia in stadio IV, che hanno ricevuto almeno due linee di terapia ormonale, una delle quali includeva inibitori dell'aromatasi saranno eleggibili per l'arruolamento in questo studio a braccio singolo.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Descrizione dettagliata

Questo sarà uno studio di fase 1b a centro singolo per valutare la risposta del tumore e la dose appropriata del trattamento combinato con pembrolizumab e doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) in pazienti con carcinoma mammario endocrino-resistente (ERBC).

Pazienti di sesso femminile, di età pari o superiore a 18 anni, con diagnosi patologica di carcinoma mammario, recettore per gli estrogeni (ER) positivo, sottotipo negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-), stadio III non operabile o malattia in stadio IV, che hanno ricevuto almeno due linee di terapia ormonale, una delle quali includeva inibitori dell'aromatasi, saranno eleggibili per l'arruolamento nello studio.

Il numero totale di pazienti nello studio sarà di 15 pazienti. Il diagramma di studio è mostrato in Figura 1. Dopo aver firmato il consenso informato, i soggetti idonei saranno successivamente assegnati, in ordine di maturazione, ad una coorte di dosaggio. Sei soggetti saranno arruolati nella coorte iniziale (coorte S1) e riceveranno: dose piatta di pembrolizumab da 200 mg per via endovenosa (IV) con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) da 30 mg/m2, ogni 3 settimane. La tossicità sarà classificata in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute Ver. 4.0 (NCI-CTCAE).

Se durante i primi 2 cicli di trattamento (le prime 6 settimane) nella Start Cohort (Coorte S1), fino a un soggetto su 6 nella coorte svilupperà una tossicità dose-limitante (DLT; definita come grado 4 ematologico eventi avversi (EA) o eventi avversi non ematologici di grado 3 [stomatite, sindrome della mano e del piede] nei primi 2 cicli), il profilo di sicurezza della combinazione di farmaci sarà considerato accettabile e nella coorte verranno reclutati fino a 9 soggetti in più ( Expanded Start Cohort S1) e riceverà la stessa dose per aiutare a stabilire il tasso di risposta tumorale e per confermare la sicurezza.

Se durante i primi 2 cicli di trattamento nella coorte iniziale (coorte S1) verrà osservata una DLT in 2 o più pazienti dei 6 pazienti iniziali arruolati in questa coorte, la coorte S1 verrà interrotta e una coorte a dose ridotta (coorte R1), verrà accumulato dove la dose di PLD sarà ridotta del 20% a 24 mg/m2 (dose flat di pembrolizumab 200 mg EV con PLD IV 24 mg/m2 ogni 3 settimane). Inizialmente, 6 pazienti verranno accreditati alla Coorte R1. Se durante i primi 2 cicli di trattamento (le prime 6 settimane) nella Coorte a Dose Ridotta (Coorte R1), fino a un soggetto su 6 nella coorte svilupperà una DLT, il profilo di sicurezza della combinazione di farmaci sarà considerato accettabile e fino a 7 altri soggetti saranno reclutati nella coorte (Expanded Reduced Cohort R1) per aiutare a stabilire il tasso di risposta tumorale e per confermare la sicurezza della dose ridotta.

Se durante i primi 2 cicli di trattamento nella Coorte R1, si osservasse nuovamente una DLT in 2 o più soggetti, lo studio verrà terminato (fare riferimento alla Figura 1 per il diagramma dello studio).

Nota: solo i primi 2 cicli saranno presi in considerazione per l'autorizzazione di sicurezza di qualsiasi coorte. Se si verifica un'ulteriore DLT nel 3o ciclo, la dose verrà modificata individualmente se il paziente affetto ha malattia stabile (SD) o risposta parziale/risposta completa (PR/CR) e il paziente continuerà alla fase estesa dello studio .

I primi 3 cicli di trattamento (prime 9 settimane) costituiscono la fase principale dello studio durante la quale sarà raggiunta la maggior parte degli obiettivi dello studio (clearance sicura della dose, caratterizzazione del tasso di risposta tumorale dei DLT, analisi farmacocinetica [PK] del PLD). I pazienti torneranno al centro studi nei giorni 7 e 14 dei cicli 1, 2 e 3, per le valutazioni di monitoraggio e per le valutazioni cliniche di laboratorio. I campioni di sangue verranno raccolti durante le visite di studio per la misurazione delle concentrazioni di PLD in vari momenti durante il ciclo 1. Per ogni soggetto, la somministrazione successiva avverrà 21 giorni dopo il trattamento precedente, a condizione che i pazienti siano ritenuti idonei a ricevere nuovamente la somministrazione.

Per i pazienti rispondenti o stabili, la fase estesa dello studio consiste in 9 cicli aggiuntivi (altre 27 settimane) durante i quali verranno raccolte ulteriori informazioni sulla sicurezza, durata della risposta, tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e altri dati pertinenti. Durante entrambe le fasi dello studio e oltre, verranno raccolte informazioni sulla sopravvivenza e sui trattamenti post-studio fino alla morte. Le informazioni sui biomarcatori potenzialmente predittivi della risposta al trattamento (e la durata della risposta) saranno raccolte durante tutto lo studio.

Tutti i pazienti che riceveranno due o più cicli saranno seguiti per la sopravvivenza fino alla morte. Il trattamento in studio può continuare fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, rifiuto del paziente, perdita del paziente al follow-up o cessazione dello studio da parte dello sponsor o dello sperimentatore, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Pembrolizumab può essere continuato oltre la progressione della malattia. La PLD non continuerà oltre la progressione della malattia.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

      • Jerusalem, Israele, 91031
        • Reclutamento
        • Shaare Zedek Medical Center
        • Contatto:
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Femmina

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Avere diagnosi patologica di carcinoma mammario, ER positivo (% cellule ER+≥1%, punteggio Allred ≥3), sottotipo Her2 negativo, malattia localmente avanzata (stadio III non operabile) o metastatica (stadio IV).
  2. Avere una malattia misurabile alla tomografia computerizzata (TC) o alla tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (PET-TC).

2. Avere compiuto 18 anni il giorno della firma del consenso informato. 3. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. 4. Avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1. 5. Avere un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi. 6. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

7. Avere ricevuto almeno due linee di terapia ormonale, una delle quali includeva inibitori dell'aromatasi.

8. Potrebbe non aver ricevuto nessuna o fino a 2 linee di chemioterapia (esclusa qualsiasi chemioterapia somministrata in ambito adiuvante o preoperatorio-neoadiuvante).

9. Avere un intervallo libero da trattamento ≥21 giorni dal trattamento chemioterapico. 10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

11. I soggetti di sesso femminile in eta' fertile (Sezione 5.7.2) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.7.2, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

12. Comprensione delle procedure dello studio e disponibilità a conformarsi durante l'intero corso dello studio ea fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

  1. - Ha nota ipersensibilità ai farmaci in studio o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
  2. Ha insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] Classe IV) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤40%.
  3. Ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) > Stadio 3 (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] <50%, volume espiratorio forzato 1/capacità vitale forzata [FEV1/FVC] <70%).
  4. Ha la cirrosi (punteggio di classe C di Child-Pugh).
  5. Ha un livello di albumina sierica < 2,5 g/dl.
  6. Ha una storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2).
  7. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
  8. Ha evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
  9. Uso concomitante di qualsiasi altra chemioterapia (eccetto PLD) o terapia ormonale durante lo studio
  10. Ascite incontrollata (definita come 2 o più colpetti palliativi entro 30 giorni dallo screening).
  11. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
  12. Trattamento steroideo continuo per metastasi diverse da quelle cerebrali che richiedono una dose giornaliera di corticosteroidi ≥ 10 mg di prednisone o corticosteroidi equivalenti al giorno.
  13. Trattamento con antracicline (doxorubicina, epirubicina, mitoxantrone, PLD) in ambito metastatico.
  14. Meno di 6 mesi dall'ultimo trattamento con antracicline in setting adiuvante o neo-adiuvante.
  15. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
  16. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della registrazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, del melanoma superficiale o del carcinoma in situ della mammella o della cervice.
  17. Gravi condizioni gastrointestinali come evidenza clinica o radiologica di ostruzione intestinale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o diarrea incontrollata nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento.
  18. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
  19. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia immunosoppressiva (ad eccezione di prednisone ≤10 mg / die o equivalente) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
  20. Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis attivo.
  21. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.
  22. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.

    Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

    Nota: se il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dovute all'intervento prima dell'inizio della terapia.

  23. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle o il melanoma che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale o della vescica in situ.
  24. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili per il reclutamento a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuovi o allargamento delle metastasi cerebrali e potrebbe ricevere desametasone a una dose ≤4 mg/die prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
  25. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  26. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
  27. Ha un'infezione grave attiva o un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  28. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
  29. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo.
  30. È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
  31. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Pembrolizumab e PLD

Coorte S1: dose fissa di pembrolizumab 200 mg EV con PLD IV 30 mg/m2 ogni 3 settimane.

Coorte a dose ridotta (R1)*: dose flat di pembrolizumab 200 mg EV con PLD EV 24 mg/m2 ogni 3 settimane.

*I soggetti verranno reclutati nella coorte R1 solo se la DLT è riportata in 2 o più soggetti durante i primi 2 cicli di trattamento nei primi 6 pazienti della coorte S1.

Pembrolizumab EV 200 mg dose piatta con PLD EV 30 mg/m2 (farmaci chemioterapici) ogni 3 settimane in pazienti ammissibili con carcinoma mammario.
Altri nomi:
  • Anticorpi per immunoterapia, cancro

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Stabilire una dose sicura di PLD quando somministrato in combinazione con pembrolizumab
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 2 (giorno 42), ogni ciclo è di 21 giorni
Una dose sarà considerata sicura quando il numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4, come valutato da CTCAE v4.0, sarà inferiore a 2 per coorte di 6 pazienti. La nostra ipotesi è che il trattamento con pembrolizumab sarà compatibile con la dose standard raccomandata di PLD,
Alla fine del Ciclo 2 (giorno 42), ogni ciclo è di 21 giorni
Valutare il tasso di risposta tumorale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) dopo 9 settimane (3 cicli) di trattamento in pazienti con malattia misurabile.
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 3 (giorno 63), ogni ciclo è di 21 giorni
Il tasso di risposta sarà valutato dopo 9 settimane (3 cicli) da RECIST. La nostra ipotesi è che il tasso di risposta della combinazione sarà più alto del previsto da ciascun agente da solo.
Alla fine del Ciclo 3 (giorno 63), ogni ciclo è di 21 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare la sicurezza e la DLT della combinazione PLD e pembrolizumab, come indicato dal numero di partecipanti allo studio con eventi avversi correlati al trattamento e dalla classe di eventi avversi valutata da CTCAE v4.0.
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 2 (giorno 42), ogni ciclo è di 21 giorni
Il profilo di sicurezza di PLD e pembrolizumab sarà valutato in base al numero di partecipanti allo studio con eventi avversi correlati al trattamento e alla classe di eventi avversi valutata da CTCAE v4.0. La nostra ipotesi è che rimarrà invariato se somministrato in combinazione, rispetto a quanto previsto per ciascun farmaco da solo.
Alla fine del Ciclo 2 (giorno 42), ogni ciclo è di 21 giorni
Caratterizzare la PK di PLD quando somministrato in combinazione con pembrolizumab, misurando e confrontando l'area sotto la curva (AUC) per la doxorubicina (liposomiale) ottenuta durante i cicli 1 e 3.
Lasso di tempo: Durante il Ciclo 1 (tra i giorni 1 e 22) e il Ciclo 3 (tra i giorni 42 e 63), ogni ciclo è di 21 giorni
La farmacocinetica di PLD sarà valutata mediante quantificazione della doxorubicina (liposomiale) in campioni di plasma e calcolo dell'AUC. Ipotesi: il profilo farmacocinetico del PLD può essere modificato da pembrolizumab durante il corso della terapia a causa di effetti indiretti sul sistema mononucleare-fagocitario (MPS) che svolge un ruolo importante nella clearance del PLD. Ciò si tradurrà in una diminuzione o in un aumento dell'AUC quando si confrontano i risultati del 1° e del 3° ciclo.
Durante il Ciclo 1 (tra i giorni 1 e 22) e il Ciclo 3 (tra i giorni 42 e 63), ogni ciclo è di 21 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Investigatori

  • Investigatore principale: Alberto A Gabizon, MD, PhD, Shaare Zedek MC

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 aprile 2019

Completamento primario (Anticipato)

15 aprile 2021

Completamento dello studio (Anticipato)

15 giugno 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 giugno 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 luglio 2018

Primo Inserito (Effettivo)

19 luglio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

23 ottobre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

22 ottobre 2020

Ultimo verificato

1 ottobre 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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