Phase-1b-Studie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Pembrolizumab bei endokrinresistentem Brustkrebs (KEYDOX)

Einschlusskriterien:

1. Pathologische Diagnose von Brustkrebs, ER-positiv (% ER+-Zellen ≥ 1 %, Allred-Score ≥ 3), Her2-negativer Subtyp, lokal fortgeschrittene (Stadium III nicht operabel) oder metastasierende (Stadium IV) Krankheit.
2. Haben Sie eine messbare Krankheit bei Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie-Computertomographie (PET-CT).

2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein. 3. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. 4. Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben. 5. Eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben. 6. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie in Tabelle 1 definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

7. Mindestens zwei Linien der Hormontherapie erhalten haben, von denen eine Aromatasehemmer enthalten hatte.

8. Kann keine oder bis zu 2 Chemotherapielinien erhalten haben (ausgenommen jede Chemotherapie, die in adjuvanten oder präoperativ-neoadjuvanten Einstellungen gegeben wird).

9. Haben Sie ein behandlungsfreies Intervall von ≥21 Tagen von der chemotherapeutischen Behandlung. 10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode gemäß Abschnitt 5.7.2 anzuwenden.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

12. Verständnis der Studienverfahren und Bereitschaft, sich während des gesamten Studienverlaufs daran zu halten und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
2. Hat kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse IV) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
3. Hat eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) > Stadium 3 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde [FEV1] < 50 %, forciertes exspiratorisches Volumen 1/forcierte Vitalkapazität [FEV1/FVC] < 70 %).
4. Hat Zirrhose (Child-Pugh Klasse C-Score).
5. Hat Serumalbuminspiegel < 2,5 g/dl.
6. Hat eine bekannte HIV-Vorgeschichte (HIV 1/2-Antikörper).
7. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
8. Hat Anzeichen einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.
9. Gleichzeitige Anwendung einer anderen Chemotherapie (außer PLD) oder Hormontherapie während der Studie
10. Unkontrollierter Aszites (definiert als 2 oder mehr palliative Punktionen innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening).
11. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
12. Kontinuierliche Steroidbehandlung für andere als Hirnmetastasen, die eine tägliche Kortikosteroiddosis von ≥ 10 mg Prednison oder Kortikosteroidäquivalent pro Tag erfordern.
13. Anthrazyklinbehandlung (Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, PLD) bei metastasiertem Setting.
14. Weniger als 6 Monate seit der letzten Behandlung mit Anthrazyklinen im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting.
15. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt.
16. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Melanom oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses.
17. Schwere Magen-Darm-Erkrankungen wie klinische oder radiologische Anzeichen von Darmverschluss innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt oder unkontrollierter Durchfall in den letzten 4 Wochen vor Studieneinschluss.
18. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
19. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine immunsuppressive Therapie (außer Prednison ≤ 10 mg / Tag oder Äquivalent).
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis.
21. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) oder hat sich nicht von UE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

22. Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 oder hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

    Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

    Hinweis: Wenn sich die Patientin einer größeren Operation unterzogen hat, muss sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

23. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Melanome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs.
24. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen kommen für die Rekrutierung in Frage, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und können vor der Studienbehandlung Dexamethason in einer Dosis von ≤4 mg/Tag erhalten. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
25. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
26. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
27. Hat eine aktive schwere Infektion oder eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
28. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
29. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
30. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
31. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.